肝移植术后感染
肝移植受者感染的危险因素包括术前的急性和慢性的疾病状态、环境暴露因素、外科移植手术的技术并发症和术后免疫抑制药的使用。
（一）细菌感染
肝移植术后总的细菌感染发生率为33％～68％，超过20％的肝移植受者发生全身性的细菌感染或菌血症，与之相关的病死率为13％～77％。已知的细菌进入血液导致菌血症的途径包括腹腔、伤口、血管内导管、胆管梗阻或胆瘘、腹腔积液分隔、肝动脉血栓和肝梗死灶。
1.手术部位的感染
腹腔内感染大多数为定植细菌感染，据报道在肝移植患者中的发生率为30％～50％。这些感染包括腹膜炎、肝脓肿或肝外脓肿和胆管炎。胆管吻合、胆管梗阻和留置T管是腹腔内感染的主要诱因。
2.呼吸系统感染
肝移植受者因长时间气管插管、呼吸机的使用及吸痰等均易发生医院内细菌性肺炎。医院获得性肺炎的病死率可高达40％。肝移植受者通常在移植术后几个月易发生社区获得细菌性肺炎。如果有任何肺炎的证据，都要求临床医师进行广泛和紧急的评估来确定潜在的病原菌。胸部X线检查用来确诊肺炎是必要的，但在对结果进行解释上较困难，因为X线胸部X线片普遍表现为术后右侧胸膜渗出和右下肺不张。胸膜感染或脓胸则极其少见。
3.中枢神经系统（CNS）细菌感染
肝移植受者CNS的细菌感染非常少见，但病死率很高，为44％～77％。需要对发热和神经检查异常的患者做进一步检查，如腰椎穿刺、脑脊液培养、MRI或CT，同时给予适当的抗感染治疗以降低病死率。
4.细菌感染的治疗
应用抗生素治疗包括以下方式。①外科预防性治疗：在手术中及手术后应用抗生素预防常见的感染。②经验性治疗：在没有确定病原菌感染之前，应用广谱抗生素治疗。③针对性治疗：对已证实病原菌的感染，针对性应用抗生素抗感染。
（二）病毒感染
肝移植术后患者由于免疫抑制药的应用，机体免疫功能低下，易引起各种病毒感染。病毒感染可以是通过供肝或输血等所致的原发性感染，也可以是受者自身潜在感染的激活或复发，临床表现可以从无症状的隐性感染到症状严重的暴发感染。临床上观察到肝移植术后6个月是病毒感染发病率最高的时期，常见的病毒有各型肝炎病毒、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、疱疹病毒等。
1.肝炎病毒
肝移植术后肝炎病毒再感染或者新发感染一直是影响肝移植患者长期存活的主要因素。肝移植术后移植肝发生病毒性肝炎的主要途径有以下几个方面：①受者肝移植后血或肝外器官、组织中病毒的复燃，如HBsAg阳性且HBV-DNA阳性受者行肝移植后，病毒性肝炎的复发率高达77％～89％；②经血液制品传播，丙型肝炎及庚型肝炎多由此途径感染；③供肝携带病毒。
2.CMV
CMV是疱疹病毒家族中的一员，是器官移植后感染的最重要病原体之一。
对移植术后患者，无论是新发的获得性感染，还是潜伏病毒的复燃，CMV均可能引起严重的疾病。有报告称CMV感染是肝移植患者术后1个月以后最常见的感染，CMV的感染率为50％～80％，而肝移植者CMV病的患病率为20％～40％。确诊CMV病的方法有组织标本中找到CMV包涵体、成纤维细胞，组织培养发现细胞病变等，但临床上常用的主要为血清学检测CMV抗体和PCR法查CMV-DNA，二者阳性率较高。CMV感染的白细胞早期表达CMV抗原PP65，这是CMV活动性感染的标志物。细胞内PP65染色技术可早期、准确诊断CMV感染，并可判断疗效。
CMV感染的防治：CMV感染重在预防，应重视输血时筛选供血，选择CMV抗体阴性的血液制品。肝移植前检测供、受体双方的CMV抗体，避免选用CMV抗体阳性的供肝，尽量提高预防效果。预防方案：更昔洛韦5 mg/（kg·天），静脉注射，疗程1～3个月，或口服更昔洛韦1000 mg/次，3次/天，疗程3个月为标准方案。新药更昔洛韦900 mg/d，口服3个月成为肝移植患者（包括高危患者）CMV感染防治的A级方案。
治疗方案：对于发生CMV病的患者，推荐方案为静脉注射更昔洛韦，标准治疗剂量和疗程是：5 mg/kg，2次/天，共用2周。该方案可明显减少CMV病的病死率和患病率。口服更昔洛韦更多地推荐用于预防而非治疗CMV病。出现严重的CMV病，如CMV肺炎、严重胃肠炎时，可在更昔洛韦治疗的同时加用极大剂量免疫球蛋白。
3.EB病毒
EB病毒是一种嗜B淋巴细胞性人类疱疹病毒。肝移植患者感染EB病毒后的表现各异，有隐匿性感染、肝炎、单核细胞增多症以及移植后淋巴细胞增生异常（PTLD），其中以PTLD最为严重。PTLD的临床表现为不明原因发热、咽扁桃体肿大、肝大、脾大、皮疹。血常规检查显示淋巴细胞（特别是单核细胞）明显增多。(https://www.daowen.com)
EB病毒感染的诊断：目前，EB病毒感染的诊断主要依据血清学和PCR分子生物学技术。血清学检查可以发现EB病毒核心抗原以及针对病毒膜抗原的IgM抗体。
EB病毒感染的防治：目前，EB病毒感染尚无特效的治疗药物，一般为对症处理。阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞苷等可抑制DNA聚合酶，减少EB病毒DNA合成，已在临床中被用于治疗EB病毒。对于PTLD患者，抗病毒治疗效果尚有争论，不过临床上大多数医院仍在继续使用抗病毒药物。需注意的是，这些抗病毒药物均可引起粒细胞减少，需要监测血常规。
4.单纯疱疹病毒
单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1、HSV-2）感染，在肝移植术后疱疹病毒感染中较为常见，常发生于术后1～2个月。通常表现为皮肤、黏膜和口腔、面部、生殖器的疱疹感染，偶见中枢神经系统和内脏感染。患者对感染的反应将影响是否发病、感染的严重性、对潜伏病毒的抵抗力以及HSV复发的频率。
HSV感染的诊断：肝移植患者在移植术后数周内出现高热、白细胞增多、肝功能受损，仅凭此很难预测是否为HSV感染。其诊断仍主要依靠实验室检查，包括细胞培养、免疫荧光或免疫酶法检测病毒抗原以及血清学、PCR检测等。
HSV感染的防治：移植前HSV阳性的患者术后应早期预防性使用阿昔洛韦，口服或静脉给药均可，疗程应至少长于1周。
（三）真菌感染
真菌感染是肝移植患者患病率和病死率较高的术后并发症。其患病率为20％～50％，明显高于其他实体器官移植。而且发病较早，90％发生在肝移植术后2个月内。与细菌和病毒感染比较，肝移植患者真菌感染病死率明显偏高，为38％～40％，真菌感染仍是肝移植术后患者死亡的重要原因之一。
1.念珠菌属和曲真菌属
肝移植患者真菌感染中80％为念珠菌所致，其中又以白色念珠菌最常见。念珠菌属所致感染范围广泛，从无生命威胁的黏膜病变到可累及几乎所有器官的侵袭性病变。侵袭性感染最常见部位是腹腔。念珠菌是共柄菌，痰、尿或粪便培养阳性不能确定为念珠菌感染。血、脑脊液、心包积液培养阳性或者组织病理标本表现出典型征象是确诊依据。肝移植真菌感染中曲真菌占15％，常发生在术后2～6周。侵袭性曲真菌感染的病死率几乎为100％。目前已可用血清学方法检测曲真菌抗体和抗原，但缺乏特异性。高危患者支气管灌洗液培养阳性是存在侵袭性曲真菌病的有力证据。曲真菌病常可形成真菌球（曲菌肿），影像学检查见到淡晕有重要诊断价值。
预防及治疗：已经证实肝移植患者预防性应用抗真菌药可以降低真菌感染的发病率。目前，临床常用氟康唑作为感染的预防和经验性用药。治疗原则是尽早明确诊断、尽早应用抗真菌药物，及时调整免疫抑制药，清除感染病灶。氟康唑对于曲真菌感染无效，可以考虑伏立康唑、卡泊芬净。
2.隐球菌属
隐球菌感染在肝移植患者亦较常见，其感染率为2.4％（0.3％～6％），病死率为42％。隐球菌主要的感染方式是通过呼吸道吸入孢子，故初发病灶多为肺部，以后可从肺部播散至全身其他部位，最常见的播散部位是中枢神经系统。血清及脑脊液中要检测到隐球菌被膜多糖抗原或培养出病原菌可确立诊断。在治疗方面，隐球菌肺部感染可以选择两性霉素B、氟康唑及伊曲康唑，卡泊芬净无效。脑膜炎患者可以联合应用两性霉素B和氟胞嘧啶。
（四）肝移植术后感染的治疗及预防原则
1.感染的治疗原则
肝移植后感染仍然是肝移植术后死亡的主要原因。细菌感染多在术后4周内发生，1～6个月以病毒感染为主，而且是感染致死的主要原因。真菌感染的病原菌多为念珠菌。由于每一次有临床表现的感染都可能威胁患者生命，认识并积极治疗至关重要。成功治疗肝移植患者感染的关键是早期发现并进行有效的治疗。移植后早期的感染以发热表现最为多见，此时应积极寻找致病原，以下为参考检查治疗程序：①X线胸部X线片，必要时加做X线腹部平片；②痰镜检与培养，包括真菌；③尿镜检与培养；④尿CMV培养；⑤血CMV培养；⑥所有引流液、伤口、管道做细菌与真菌培养；⑦血细菌与真菌培养。积极寻找病原体的同时，应及时进行抗感染的经验性治疗。经验性治疗是对于怀疑感染的患者，根据已知的临床资料采用广谱抗生素，持续时间应立足于消除感染引起的临床症状和体征。在分离得到具体微生物和药敏结果后，应当换用具有适当抗菌活性的窄谱药物，以减少二重感染的危险，此时称为特异性治疗。真菌感染多为二重感染，病死率较高，此时应调整为窄谱抗生素，并加用抗真菌药物。但抗真菌药物肝肾毒性大，不宣长期应用。肝移植术后感染除应用抗微生物药物外，还包括“个体化”免疫抑制方案的调整。肝移植术后需要长期使用免疫抑制药，预防排斥反应的发生，这也使已经接受肝移植手术这样巨大创伤的患者极易发生感染。对于因肺部感染而呼吸功能减退甚至需要呼吸机维持患者，或出现败血症倾向的患者，可考虑少用甚至停用免疫抑制药，此时危及患者生命的已不再是移植肝功能受损，而是感染引起的难以逆转的器官功能衰竭。应在感染得到控制后，再逐步恢复免疫抑制药的使用。
2.肝移植术后感染的预防
肝移植术后感染的病死率较高，积极有效的预防显得尤为重要。肝移植术后感染的预防包括消除或减少感染的危险和预防性药物治疗。
感染的危险因素大致可分为3类：第1类为与移植手术和术后监护相关的技术和解剖因素，如手术放置引流条或导管积液、血肿或胆肠吻合胆管定植细菌，或与术后监护有关，如气管插管、引流管；第2类为患者所处的流行病学环境，包括社区内和医院内；第3类为免疫抑制的总体状态，其中最重要的因素是正在使用的免疫抑制方案、剂量、时间和用药顺序。
预防措施主要针对上述3类因素，如尽早拔除各种导管及引流管、避免CMV阳性供体用于CMV阴性受者，注意消毒隔离，制订个体化的免疫抑制方案等。
（魏晓林）
