基因毒素类化疗药物顺铂发挥抗肿瘤作用的机制

1979年顺铂被首次报道用于治疗睾丸癌、卵巢癌、头面部及颈部肿瘤等实体性癌。顺铂主要依靠损伤DNA来发挥治疗作用，而这种损伤机制包括以下四个方面：①抑制DNA合成；②抑制RNA转录；③调控细胞周期；④促进肿瘤细胞凋亡。临床应用顺铂的关注点是如何增强顺铂的治疗效果，而耐药性往往是限制其疗效的关键所在。Ozols等学者发现使用顺铂治疗卵巢癌时，在使用初期治疗效果非常显著，但是随着使用时间延长，产生的耐药性问题导致治疗效果不佳，卵巢癌患者的5年生存率仅有15％左右，因而顺铂的耐药性成为亟待解决的问题。

顺铂又名顺式-二氯二氨合铂，是一种含铂的抗癌药物，可与DNA链交叉连接，从而破坏DNA的功能，并抑制细胞有丝分裂，为一种细胞周期非特异性药物。其主要与亲核DNA中的嘌呤碱基N7位点发生反应，从而形成DNA-蛋白质、DNA-DNA链间和链内交联等复合物形式。目前研究表明，1，2-链内ApG与GpG交联是DNA复合物的主要存在形式，此链内加合物可以诱导细胞损伤，此种形式导致的细胞损伤占细胞损伤总量的85％～90％。有报道发现，在肿瘤细胞中存在一种类似于链内交联DACH-硫酸根-铂的复合物，此复合物与其他复合物在DNA碱基对的数量上存在区别。由于形成的链内加合物可使大量顺铂诱导细胞核损伤，因此，顺铂与DNA结合水平的高低决定了顺铂所产生的细胞毒性的严重程度。顺铂可影响DNA复制，但其影响DNA合成的作用与其细胞毒性严重程度之间无直接相关性。最近有研究发现，顺铂与DNA结合可引起交叉连接，从而破坏DNA的功能导致细胞凋亡的发生。此过程涉及许多细胞信号通路，有超过20种蛋白质参与其中，这些蛋白质发生结合并导致DNA出现物理性扭曲，从而导致链内加合物的产生。该过程中存在一些具有识别损伤部位功能的蛋白质，包括hMSH2、hMutSα错配修复（MMR）复合物、非组蛋白染色体高速泳动族B1和B2（HMG B1和HMG B2）蛋白、人RNA聚合酶、上游结合因子（hUBF）和转录因子的TATA结合蛋白（TBP）等。由于针对这些蛋白质的研究较少，因此无论是单一蛋白质还是它们之间相互组合形成的蛋白质来进行调控的损害机制，目前仍然有待进一步研究。Zdraveski等研究发现，MMR复合物和HMG1蛋白诱导奥沙利铂和JM216产生铂类复合物，而不产生链内加合物。DNA损伤信号激活DNA损伤识别蛋白，进一步转导激活其下游效应信号通路。除此之外，这些蛋白质还具有其他生物学功能，比如，HMG1蛋白与DNA复合物发生相互作用，导致细胞毒性的产生，降低DNA修复水平。在顺铂作用于乳腺癌细胞时，亦发现HMG1蛋白表达水平上调；同样，hUBF和TBP通过介导RNA聚合酶1来调控转录的发生。顺铂作用于肿瘤细胞，促凋亡与抗凋亡信号同时被激活，并介导调控下游效应信号通路的分子，最终产生不同的生物学效应，导致肿瘤细胞对顺铂产生耐药性。(https://www.daowen.com)