AKT蛋白家族结构特征

AKT蛋白家族包括AKT1、AKT2及AKT3，它们在氨基酸结构组成上具有很高的同源性。AKT1和AKT2在生物体内分布广泛，而AKT3只在特定的组织内分布。AKT家族成员均含有PH结构域、激酶催化结构域和调控结构域。细胞外刺激如生长因子、细胞因子和应激反应均可以激活AKT；细胞内酪氨酸激酶受体的改变也可以激活AKT，进而调控细胞生长、分化及代谢。AKT的活化依赖PH结构域的完整性，PH结构域大约由100个氨基酸组成。与PH结构域相邻的是激酶催化结构域，该结构域中含有一个苏氨酸残基，其磷酸化是激活AKT的关键步骤。AKT信号通路同时参与调控肿瘤的发生和发展。位于AKT C端的是一个疏水性调节结构域，该结构域含有磷酸化位点，Ser473在外源性应激原或细胞因子的刺激下发生磷酸化，从而促使AKT活性增高。如Thr308发生磷酸化，则可部分激活AKT，但是如果该位点连同位于疏水性调节结构域的Ser473同时发生磷酸化，则AKT的活性最强。Ser473发生磷酸化的具体机制还有待进一步研究。另外，AKT在细胞内的位置变化对其功能具有非常重要的影响，比如，在静息状态下AKT主要位于细胞质中；在活化状态下AKT在细胞膜上被激活，随即转位到细胞核中，并通过与靶向基因相互结合来调控细胞应答。

AKT可通过直接调控抗凋亡蛋白的表达来调控细胞的凋亡过程。另外，它还可以通过直接磷酸化凋亡级联反应中的调节蛋白来抑制细胞凋亡。目前研究最多的级联调节蛋白是Bad蛋白，该蛋白质是B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）蛋白家族中的一个促凋亡成员。Bcl-2蛋白家族包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Bclw、A1和Mcl-1）和促凋亡蛋白（如Bax、Bcl-X、Bak、Bad和Bid）等。AKT可以通过直接或间接两种方式来参与调控Bad蛋白的功能，具体来说是在Raf-1介导下磷酸化Bad蛋白的Ser136位点，磷酸化后的Bad蛋白具有抗凋亡作用。值得注意的是，Bad蛋白只在部分肿瘤细胞中表达，因此该方式不具有普遍性。细胞受到应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）等刺激后会发生凋亡，如MAPK蛋白家族中的JNK在促进细胞凋亡的过程中发挥重要作用，而AKT可以通过调控SAPK信号通路来起到抑制细胞凋亡的作用。凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1）是一种MAPK，其在细胞因子诱导的细胞凋亡中起关键作用。在JNK-MAPK P38信号通路中，AKT介导ASK1发生磷酸化并使其活性减弱，进而阻断该信号通路并抑制细胞凋亡的发生。有研究显示，AKT可调控线粒体释放细胞色素c后的级联反应过程，如procaspase-9是caspase级联反应的一个起始酶，同时也是AKT的一个作用底物，AKT可磷酸化procaspase-9并导致后者活性减低，从而中断了下游的信号转导过程，进而抑制细胞凋亡。(https://www.daowen.com)