三、西医临床治疗
（一）病因
家族史：根据流行病学研究发现家族中患有AD者，后代患AD的危险性大大增高，说明具有AD家族史是患AD的危险因素。另一方面如果患者先天性愚钝，患有AD危险性也会增加。临床上通过分子生物学研究发现改变可能是由于常染色体显性基因所致，AD病理基因主要定位在21对染色体上，进一步确定与遗传具有显著的关系。
躯体疾病：在AD发病中癫痫、甲状腺以及免疫疾病均是其危险因素。其中甲状腺疾病可导致患者甲状腺功能退化，患AD危险度高。在相关研究中发现具有抑郁症病史的人群，尤其是老年患者的AD发病率更高。最近在对临床病例进行研究中发现，除去抑郁症患者，另外一些功能性精神障碍也均属于是AD危险因素，包括有偏执性精神病以及精神分裂症等。药品、杀虫剂以及重金属盐等化学物质均曾经作为AD危险因素进行了相应的研究，最引人注意的则是铝的作用，在进行动物实验研究中发现铝盐对学习以及记忆力均具有一定的影响作用。另外在对痴呆患者研究中发现饮水中铝含量和患者发病率具有密切关系。其机制可能为铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。
头部损伤：头部以外的撞伤或者其他的外来创伤，造成患者意识障碍，也可以增加患AD的危险性。
其他：免疫系统功能障碍，机体解毒功能降低和慢性中毒等。另外AD发病因素还包括有经济困难、丧偶以及独居等相关心理因素。
（二）发病机制
关于AD的发病机制有诸多假说，目前关于AD研究最多的包括β-淀粉样蛋白（Aβ），Tau蛋白的过度磷酸化以及胆碱能神经损伤等。
Aβ蛋白和AD的发生：Aβ是由Aβ前体蛋白（β amyloid precursor protein，APP）在β、γ两种分泌酶作用下被连续水解得到的多肽，可在细胞基质发生沉淀和聚积，其中，Aβ的可溶性聚集体被认为是产生神经毒性并最终造成认知功能紊乱的主要形式。在AD的病程中发挥重要的病理作用。在正常情况下Aβ在脑内的生成与降解处于动态平衡状态。但如果Aβ产生过多或降解减慢时就会导致Aβ蛋白沉积形成的老年斑，一方面直接作用于神经元产生毒性作用，另一方面激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞，使其处于异常激活状态，诱导神经系统发生慢性炎症反应。对神经元造成了不可逆的损害。Hannah Stocker等发现血浆中存在异常折叠的Aβ蛋白的个体其在14年的随访中发生AD的概率是对照组的23倍，该研究不仅证实Aβ蛋白可以用于AD的早期诊断，也侧面反映了Aβ蛋白在AD发病早期的重要价值。
Tau蛋白与AD的发展：Tau蛋白是一种微管结合蛋白，主要功能是维持微管结构的稳定及帮助运输神经元细胞内物质。正常状态下，Tau蛋白的磷酸化与去磷酸化处于动态平衡阶段，在AD患者脑内，Tau蛋白过度磷酸化，导致与微管的结合能力降低，从而在细胞内异常的沉积并相互缠结，形成光镜下可见的神经纤维缠结。在AD患者的神经细胞中我们可以观测到较多的神经元纤维的缠结。有研究者发现应用减少Tau蛋白过度磷酸化的药物治疗AD模型，能够改善AD模型的记忆和行为能力。针对Tau蛋白过度磷酸化的治疗为改善AD症状提供极大帮助。Tau蛋白并不是单独作用于AD的发生和发展，研究显示Aβ蛋白可以促进Tau蛋白在细胞内的沉积，加速AD的发生。然而Aβ蛋白和Tau蛋白的相互作用在AD的发病过程中的具体意义目前仍需进一步的研究证实。
中枢胆碱能损伤：胆碱能神经递质是脑内重要的化学物质，AD的患者脑内胆碱神经元减少，导致乙酰胆碱的合成、贮存与释放减少，影响了神经的传导及学习记忆能力。此学说为治疗AD打下基础。
兴奋性氨基酸与AD的发生：谷氨酸是机体中重要的兴奋性神经递质，参与神经元兴奋性突触的传递，但神经细胞持续而异常的兴奋可导致神经细胞不可逆的损伤。对AD患者的研究显示，这些患者体内的谷氨酸能神经元数量明显减少，并且这种减少和患者认知功能的损伤相关。Richard Cowburn等研究发现，AD患者神经元谷氨酸能突触前元件（谷氨酸摄取位点）明显减少，而突触后元件（NMDA受体）未见明显异常。美金刚作为谷氨酸受体拮抗剂广泛用于AD患者的治疗，能够明显地缓解AD患者的症状，美金刚主要用于拮抗NMDA受体的过度激活，防止Ca2+过度内流导致的细胞毒性作用。
（三）西医临床诊断标准
阿尔茨海默病目前有多个诊断标准，各标准之间存在差异，也各有优势。目前使用的标准包括有自1907年首次报道NINCDS-ADRDABI，NIA-AA标准及2007年和2014年国际工作组（IWG）-1和WG-2标准等。
2018年《中国认知障碍与痴呆指南》中推荐，临床AD诊断可依据NINCDS-ADRDA和NIA-AA进行诊断。如有条件，进行分子影像学检查和脑脊液检测，可依据NIA-AA和IWG-2进行诊断。
NINCDS-ADRDA诊断：NINCDS-ADRDA是1984年由美国神经语言障碍与卒中研究所（NINCDS）和阿尔茨海默病与相关疾病协会（ADRDA）联合工作组共同制定的第一个AD的诊断标准。该标准依据临床症状及相关辅助检查对AD进行“分层式”“排除性”诊断。“分层式”诊断将AD分成很可能的AD，可能的AD，及最后确诊为AD。“排除性”诊断即患者需符合痴呆的诊断标准，并且满足AD的发展规律（隐匿性起病，缓慢进行性恶化），排除其他因素所引起的痴呆。该标准根据临床症状对典型的AD及进入中晚期的AD有良好的诊断作用，但特异性较差，区别AD和正常老人的特异度为69%，区别AD和其他痴呆类型的特异度为23%。患者需满足痴呆的标准，才能可能诊断AD，易使患者错过早期诊断与治疗的机会，该标准对于早期AD的诊断有着重要的作用，但随着科技的发展及病情演变，NINCDS-ADRDA标准已经不能满足临床及科研的需求。
NIA-AA：NIA-AA诊断标准是美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会于2011年发表的关于AD的新型诊断标准，该标准强调了AD疾病的连续性，保留了NINCDS-ADRDA诊断标准中的“分层式，排除性”诊断，并且结合了生物标志物检查，该诊断标准将AD分为3个阶段即临床前阶段、AD前驱阶段和AD痴呆阶段，把临床前AD进一步分为3期：第1期，无症状脑淀粉样变期；第2期：2种标志物（A β沉积标志物及下游神经元损伤标志物）均阳性，但尚无任何临床症状；第3期，2种标志物均阳性，临床出现轻微的认知下降。NIA-AA在临床诊断的基础上，将标志物检测作为支持性手段，提高了诊断的准确性，极大地促进了对AD认识的更新，对AD的治疗与诊断有着重大意义。
（四）分型分期及临床表现
1.分型
AD有3个临床表型，即典型AD、非典型AD和混合型AD，其中典型AD是主要表型，占86%～94%。AD是一个从无症状、轻度认知损害Mild Cognitive Impairment，MCI）到痴呆的连续谱，经历早期、中期、晚期3个阶段，反映痴呆发生、发展、恶化的临床特征。早期平均持续时间大约6年，中期平均持续时间大约4年，晚期平均持续时间大约3年，不同阶段对医疗服务的需求和经济成本有所不同。常规治疗只能获得9个月认知改善不能延缓疾病进展。
典型AD临床诊断应符合海马型遗忘综合征的临床特征，即记忆功能进行性减退超过6个月，并具有确定的AD特异性情景记忆测试海马遗忘综合征的客观证据，如编码测试控制的线索回忆。与AD诊断相同，典型AD临床诊断应在诊断参数上参考ADC标准（2014），以减少因语言、文化和种族不同而产生的偏差。非典型AD不具备海马型遗忘综合征的临床特征。非典型包括AD找词困难变异型、后皮层变异型、额叶变异型等。混合型AD是在具备AD的临床和生物标志物证据同时，存在脑血管病或路易体病临床和生物标志物混合病理学证据。
根据《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版，阿尔茨海默病可分为4型：①老年前期型［符合阿尔茨海默病的诊断标准。年龄小于65岁，有颞叶、顶叶，或额叶受损的证据，可较早产生失语（遗忘性或感觉性），失写，失读等症状；发病较急，呈进行性发展］。②老年型（符合阿尔茨海默病诊断标准，年龄在65岁之后，以记忆损害为主的全面智能损害；浅隐起病，呈非常缓慢的进行性发展）。③非典型或混合型（符合阿尔茨海默病诊断标准，临床表现不典型）。④其他或待分类的AD。
2.分期
根据AD发生、发展、恶化不同阶段的临床特征，采用以临床症状为核心特征，参考临床痴呆评定（Clinical dementia rating，CDR）、认知水平（Mini-Mental state examination，MMSE）和疾病持续时间（年）等信息，经专家共识小组会议讨论制定AD临床分期标准JCG标准（2017），以判断AD早期（或初始期）、中期（或进展期）和晚期（或恶化期），指导辨证施治。
3.各阶段临床表现
AD起病隐匿，临床表现主要是渐进性的认知功能和日常生活能力下降。根据病情的严重程度可以分成3个阶段。第一阶段（1～3年）为轻度痴呆期。表现为记忆减退，特别是对最近发生的事情容易遗忘，判断能力下降，难以进行分析、思考、判断和处理复杂的问题；仍能从事熟悉的日常工作或家务，但是漫不经心，不能独立进行购物、完成经济事务等，社交困难；对新事物表现茫然，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难。第二阶段（2～10年）为中度痴呆期，表现为远期和近期记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣和个人卫生等方面需要帮助；不能计算；出现各种神经症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。第三阶段（8～12年）为重度痴呆期。患者已经完全依赖别人照顾，记忆力丧失严重，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。患者可能出现昏迷，最终一般死于感染等并发症。
（五）阿尔茨海默病的西医治疗
目前尚没有能够根治AD的药物，临床上使用的多数药物大多只能改善AD的症状，治疗AD的西药主要有乙酰胆碱酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、吡拉西坦及其他一些具有缓解AD症状的药物。
1.药物治疗
（1）乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE）：AChE是神经传导过程中重要的一种活性酶，主要位于运动神经末端突触后膜和大脑神经突触上，AChE具有使ACh水解的作用，从而可结束神经传导过程。AChEI可以抑制ACh的水解，增加脑内AChE浓度，增强胆碱能神经元的突触传递效能，该活性酶同时参与神经细胞的形成，可参与神经细胞的再生与发展。胆碱能系统被破坏可引起AD的产生，因此，想要提高人体内胆碱能活性，从而提高学习和记忆能力，增加人体内ACh的浓度是有效手段之一。研究表明，抑制AChE产生，提高ACh含量，能够改善AD症状。
他克林：他克林是最早的AChEI类药物，对血脑屏障的穿过性较好。其作用机制为抑制AChE活性，提高脑内ACh浓度，从而达到改善学习能力和记忆力差的症状。但它有很强的副作用，会影响消化功能，目前已被停用。
多奈哌齐：多奈哌齐是目前临床上轻、中度AD患者的首选药，属第二代可逆性AChEI类药物。其作用位置在大脑内的皮质层和海马回内，通过抑制AChE对ACh的水解作用从而达到药效，靶向作用选择性较高，副作用较小，可有效减轻学习能力低下及记忆力减退的症状。
加兰他敏：加兰他敏属第二代可逆性竞争性AChEI类药物，该药物可与位于神经突触的ACh产生竞争作用，以达到抑制AChE与ACh结合的目的。该类药物常伴有消化道不良反应，因此应谨慎应用。
利斯的明：该药的作用位置主要位于海马回及皮质层内，可有效抑制AChE活性，从而达到改善AD症状的目的。该类药物不通过肝脏代谢，因此不存在明显的肝毒性等副作用，但会引起消化道不良反应。
（2）谷氨酸受体拮抗剂（Glu）：在AD的发展过程中，亢进状态下的Glu可引起神经系统内钙离子紊乱，发生钙离子超载等病理变化，加速神经元损伤，引起中枢神经系统病理性变化。其作用机制为抑制中枢神经系统内Glu的亢进状态，从而降低神经元的损伤情况。它的效果很好，但存在一些头晕，头痛的不良反应。
（3）吡拉西坦：吡拉西坦是一种脑代谢改善药物，属于Y-氨基丁酸的环形衍生物，可促进乙酰胆碱合成，增强神经兴奋传导，促进脑代谢；同时还能对抗因化学、物理等因素导致的脑损伤，并改进因缺氧所致的逆行性健忘症状，对于增强记忆、提高学习能力有明显的促进效用。
（4）其他药物：防止钙离子内流引起的钙离子超载类药物还包括尼莫地平、氟桂利嗪等，此类药物可降低神经细胞内钙离子水平，从而改善AD症状。另外，目前临床上也会应用一些如茴拉西坦、中枢神经营养药物等来改善AD症状。
2.AD治疗的研究进展
（1）抗淀粉样蛋白药物：β-淀粉样蛋白（APP）过度堆积是AD重要病理标志，APP经2条途径顺序分解。第1条为α途径：APP经α-分泌酶水解，再由γ-分泌酶水解，此途径不产生Aβ。第2条为β途径：APP经β-分泌酶水解，再由γ-分泌酶水解，此途径产生Aβ。在正常情况下，APP蛋白酶水解以第1条途径为主，少量经第2条途径，且可由机体免疫消除。但在APP基因突变或者人类早老素1（PS1）基因突变情况下，Aβ的分解主要为β途径，由此产生大量Aβ，导致过度堆积，最终形成AD。有研究认为，研制Aβ抗体，抑制β-分泌酶和γ-分泌酶可减缓AD的进程。由于γ-分泌酶为多种重要蛋白的底物，抑制其分泌将影响身体自身稳态，导致一系列不良反应发生，如影响Notch信号通路等。随着Semagacestat的失利，药化专家开始重新审视γ-分泌酶抑制剂成靶的可行性。
靶向Aβ免疫疗法：Aβ免疫疗法是指通过外源性注入Aβ疫苗或抗体的方式，来预防和消灭Aβ淀粉蛋白。当前针对Aβ的免疫疗法主要分为被动免疫和主动免疫，并且以被动免疫在研药物居多。如Eli Lilly公司研制用于治疗轻度AD的Aβ单克隆抗体（Aβ-specificmAb）Solanezumab，临床试验显示，与安慰剂相比，Solanezumab可提高AD患者认知水平和功能。主动免疫疫苗的研究目前以Novartis公司在研药物CAD 106为代表，CAD106可显著激活Aβ特异性抗体，从而影响脑内Aβ集聚。CAD 106现已通过注射安全性、有效性和耐受性实验。
β-分泌酶抑制剂：β-分泌酶（BACE）为Aβ产生的关键酶，抑制该酶可大大减少Aβ的生成。当前处于临床Ⅲ期在研的BACE1抑制剂药物有MK8931、AZD-3293、E2609和ALZ20024种，其中AstraZeneca和Eli Lilly联合研发的AZD-3293已完成在健康人和患者中的PK-PD数值检测，显示具有良好的耐受性。研究还发现，AZD-3293是唯一可长时间抑制血浆中Aβ产生的BACE抑制剂。
（2）抗神经纤维缠结（NFT）药物：根据Tau蛋白学说，异常磷酸化的Tau蛋白将使微管蛋白解聚，影响信号在神经元轴突之间的传递。Tau蛋白学说作为AD的重要学说之一，影响甚广，针对Tau蛋白的药物正积极研发中。
Tau蛋白免疫疗法：Tau蛋白免疫疗法是指利用Tau蛋白抗体或疫苗，消除由异常磷酸化Tau蛋白引起的神经纤维缠结，从而起到预防或治疗AD的治疗方法。由于单克隆抗体RG7345的失利，当前Tau蛋白被动免疫疗法已陷入瓶颈。相比于被动免疫疗法的研究困境，主动免疫疫苗进展得如火如荼，其中Janssen和AC Immune合作的Tau蛋白疫苗ACI-35发展较快。ACI-35是一种针对异常磷酸化的Tau蛋白脂质体疫苗，它包含pS396和pS404两个磷酸化位点残基，可持续稳定地诱导特异性Tau蛋白抗体。Theunis等通过皮下注射ACI-35于野生型C57BL小鼠和JNPL3转基因小鼠中，发现特异性抗磷酸化Tau蛋白IgG表达增高，并表现出良好的安全性和有效性。
微管蛋白稳定剂：微管为递质在轴突中传递的重要通道，当Tau蛋白异常磷酸化后，导致微管稳定性下降，从而导致神经传递受阻。现已证实，针对稳定微管蛋白的药物可能对AD有效。TPI-287为加利福尼亚大学自主研发的微管蛋白稳定剂，已处于临床试验Ⅰ期。
3.非药物治疗
（1）音乐疗法：音乐疗法可有效改善AD患者的认知障碍和非认知障碍症状。研究显示音乐疗法有助于唤起既往事件及情感内容，从而增强患者的自传体记忆功能，其中听患者自己选择的音乐能使患者自传体记忆功能得到进一步改善。另外，一项单中心随机对照研究结果显示，音乐可消除AD患者的心理障碍、调节情绪、恢复或促进其身心健康。其作用机制主要是通过聆听活泼明快或宁静柔和的乐曲，如《蓝色狂想曲》《小夜曲》等，激活患者的中枢神经系统，调节患者体内的激素分泌，舒缓抑郁、焦虑的情绪，进而改善精神症状。此外，近期一项Meta分析表明音乐疗法可有效减少AD患者激越行为的发生，尤其在个体化音乐中。
（2）运动疗法：运动有助于增加血流量和改善大脑环境。运动疗法的内容多样，主要是太极拳、有氧体操、慢跑、功率自行车等中的一项或几项，或联合其他疗法。研究显示，认知功能与运动量存在相关性，运动量过少可能是认知功能下降的危险因素，增加运动量可以减缓认知功能恶化的进程。大量研究证明运动可通过调节自噬、促进神经元再生等多种方式干预AD的进程。多数研究显示AD患者通过选择合适的运动疗法并维持长时间的锻炼可提高认知水平、日常生活活动能力，改善神经精神症状，延缓病情的进展。运动疗法对于早期防治AD有重要而深远的意义。
（3）综合康复疗法：综合康复治疗主要是通过认知功能训练、日常生活能力训练、情志训练等，在感官等多重刺激下，在中枢神经系统可塑性基础上进行功能重建。认知功能训练主要包括记忆力训练、定向力训练、注意力训练、智力训练、语言训练等，通过简单的图片、游戏、问答、交流等方式，锻炼大脑思维，改善认知症状。日常生活技能训练主要通过尽量督促患者独立进行吃饭、刷牙等基本的日常活动，使AD患者掌握基本的日常生活技能。此外，对于大小便失禁患者，应注意积极引导进行排尿、排便等训练。情志训练主要是培养患者的兴趣爱好，如学习书法、绘画等。这样既可以减轻患者焦虑的情绪，也可以把一些良好的生活习惯和劳动能力保存下来。临床研究证实综合康复疗法可有效改善AD患者的临床症状，显著提高患者的认知水平，增强日常生活活动能力。
（4）刺激疗法：刺激疗法主要包括脑深部电刺激（Deep brain stimulation，DBS）、重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、经颅直流电刺激（Transcranial direct current stimulation，tDCS）等。DBS是一种特殊的治疗方式，主要通过立体定向手术在脑深部的神经核团植入刺激电极，对其进行慢刺激，调节异常电活动，达到临床治疗的目的。rTMS是从经颅磁刺激基础上发展而来的。通过交变磁场诱发产生感应电流，作用于特定区域的脑组织，使该组织内的神经细胞去极化，诱发电位而产生生物效。rTMS主要通过调节神经可塑性、神经递质及营养因子等多种途径改善AD患者的认知功能和神经精神症状。tDCS主要是通过促进大脑可塑性，改善生理和病理性老化来缓解症状。tDCS刺激强度在运动和认知领域有非线性依赖效应，较高的电流并不意味着效果更好。刺激疗法是一种有前景的AD辅助治疗方法，但是如何结合这些疗法确定最佳干预方案，仍是未来的研究方向。
（5）其他疗法：一项病例配对研究显示，宠物疗法能减少AD患者激越或攻击性行为的发生，并且可以降低照顾者抑郁发生率。此外，有其他研究发现芳香疗法、光照疗法、触摸疗法等均可改善患者的激越行为，但其疗效方面尚缺乏多中心、大样本的临床研究及循证医学研究的支持，有待深入研究。
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（倪 菲）