相关动物及细胞的模型建立成果
现已知动物的亨廷顿舞蹈症模型有很多，如猪、兔、果蝇、斑马鱼、小鼠、大鼠等。
（一）亨廷顿舞蹈症猪模型
为了建立更能准确模拟神经退行性疾病的动物模型，我国科学家领衔的国际团队的研究人员历经4年努力，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，精准地将人突变的HD致病基因HTT精准地插入到猪的内源性基因中（也即Knock-in，基因敲入），利用成纤维细胞筛选出阳性克隆细胞，并利用体细胞核移植技术，建立了HD的基因敲入猪模型。这样的好处是没有引入外源转基因，而是直接把内源性的野生型基因变成了疾病型，使得疾病动物的HD基因型与HD患者完全相同。这也是国际上首次建成了一个与亨廷顿舞蹈患者突变基因一模一样的大动物模型。该模型不仅能模拟亨廷顿病患者在大脑中特异神经元选择性死亡的典型病理特征，而且表现出类似亨廷顿病“舞蹈样”的异常行为。更重要的是，这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代。小型猪是我国的宝贵种质资源，成年后只有50～80kg，与普通家猪（200kg）比起来体型小；与人在生理解剖、营养代谢、生化指标等特征上有更大的相似性，尤其是神经系统、心血管系统与人更为相似，相比于灵长类，猪繁殖速度快、繁殖数量多，更易解决经济问题和伦理问题，是研究人类疾病防治的理想实验动物。2010年李晓江教授与赖良学教授合作首次建立了N-208-105Q的转基因亨廷顿猪模型，首次发现相同的变异蛋白在猪的脑内可以引起细胞凋亡，而此前在小鼠脑内却并未产生此现象，并且产生了明显的抽搐及舞蹈样运动表型。然而，由于CAG强启动子导致对转基因大动物模型的强烈毒性，转基因HD猪出生后存活时间短、无法进行传代及进一步研究。2018年李晓江教授、李世华教授与赖良学教授团队再度合作，利用基因编辑技术结合体细胞核移植技术（SCNT）成功建立了HD-KI基因敲入猪模型。两种技术的结合明显提高了基因敲入阳性克隆动物的效率。由于猪的体细胞核移植技术较成熟，使得HD-KI猪的诞生成为可能。该模型首先在细胞水平上将人外显子Exon1-150CAG序列定点替换了猪亨廷顿外显子1，并利用体细胞核移植技术产生了世界首例基因敲入亨廷顿猪模型。HD-KI猪模型纹状体中出现特异性神经元死亡，这与患者十分相似。并且出现了明显的细胞凋亡。HD-KI猪也表现出步态异常、呼吸困难，这些症状均与HD人类患者相一致。更为重要的是，基因敲入猪模型可以稳定地将遗传基因及表型传递给下一代，这为研究神经退行性疾病提供了稳定可靠的动物模型，也为药物筛选提供了充足的来源。建立更能准确模拟神经退行性疾病的动物模型，可利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，精准地将人突变的HD致病基因HTT插入到猪的内源性基因中（也即Knock-in，基因敲入），并利用体细胞核移植技术，建立了HD的基因敲入猪模型。这样的好处是没有引入外源转基因，而是直接把内源性的野生型基因变成了疾病型，使得疾病动物的HD基因型与HD患者完全相同。这也是国际上首次建成了一个与亨廷顿舞蹈患者突变基因一模一样的大动物模型。该模型能够很好地模拟HD患者在大脑中纹状体（Striatum）中间多棘神经元（Medium Spiny Neurons）选择性死亡的典型病理特征，这是小鼠模型所不具备的。此外，该模型也能表现出类似HD的体重下降及行为异常，例如步态异常等。更重要的是，这些病理特征及行为异常都可以稳定地遗传给后代。这不仅模拟了HD患者的真实情况，也为疾病药物研发提供了稳定的疾病动物来源。这项成果不仅为开发治疗HD新手段提供了稳定可靠的动物模型，也为制备其他神经退行性疾病大动物模型提供了技术范本和理论依据，以及推动研究和治疗AD、PD、ALS等重大神经退行性疾病，进一步奠定了我国在大动物疾病模型的研究方面处于国际领先地位。
（二）亨廷顿舞蹈症的斑马鱼模型
斑马鱼是一种胚体透明的脊椎动物模型，它的神经系统发育迅速，具有与人类高度同源的相关基因，有利于研究神经退行性疾病，还具有个体小、养殖花费少、能大规模繁育等许多优点，可用于阐明HD的病理生理机制。亨廷顿舞蹈病致病基因为Huntington基因（HTT基因）斑马鱼HTT基因与人类HTT基因同源，其氨基酸序列有71%的一致性利用Morpholino技术抑制斑马鱼HTT基因表达，可造成斑马鱼头部发育异常，头部和眼较小，色素出现延迟或者颜色变淡，血色素减少。研究表明，得出结论polyQ长度越长，斑马鱼胚胎表现出行为异常和死亡的概率也越高，甚至受精后24小时即可出现行为异常，含有q102-GFP的转基因斑马鱼神经细胞胞质内出现了不可溶的沉淀物。又有研究也得出相似的结论，70%含有polyQ56的转基因斑马鱼神经细胞胞质内出现了沉淀物，导致斑马鱼行为异常。这些研究同时对沉淀聚集的抑制物进行了测试，发现抑制聚集并不减少沉淀物的毒性反应，这意味着较细小的中间聚集体可能是毒性形成的主要原因。
（三）亨廷顿舞蹈症的果蝇模型
果蝇是一种常见的节肢模式生物，由于其生命周期短、繁殖能力强、个体小、易于饲养，是一种良好的遗传学实验材料，可用于HD等神经退行性疾病模型的建立。过去10多年里，国际上使用动物模型研究人类神经退行性疾病的实验室数量大大增加。越来越多的研究报道都是使用简单的果蝇作为模型来进行详细的遗传机制的探索和化学药物的筛选。果蝇作为模式生物来研究神经退行性疾病的优势在逐日凸显，越来越多的神经退行性疾病果蝇模型被建立，跟神经退行相关的表型也被逐渐鉴定出来，非常利于相关研究。目前，在果蝇中已经建立起来很多亨廷顿疾病模型，这些模型都是利用P-element随机插入到基因组的品系（Rubin and Spradling，1982）。这种技术的优势就是随机插入可能会产生不同表达量的转基因果蝇。
（四）亨廷顿舞蹈症的小鼠模型
小鼠的性成熟周期短，育种周期19～21天，繁殖能力十分强且其经济成本较低，容易操控，是目前应用最广泛的HD哺乳动物模型。HD转基因小鼠模型（包含全长转基因小鼠模型、N端转基因小鼠模型）、基因敲入（Knock-in，KI）小鼠模型，以及表达N端突变HTT的条件性HD小鼠模型。HD转基因小鼠中，N端转基因小鼠有R6/1模型、R6/2模型、N171-82Q模型等在HTT exon1上表达。全长转基因小鼠有BAC模型、YAC模型等。其中，N171-82Q模型表达人类患者HTT前171个氨基酸，这是一段含有82个CAG的重复序列，该小鼠模型在13周左右显示出严重的病理表型，一般在16～22周死亡。这些N端片段的HTT蛋白具有很高毒性且易聚集。BAC和YAC小鼠模型表达人类全长HTT，显示出进行性的病理特征，如纹状体和大脑皮质的萎缩、电生理异常（表示谷氨能突触传递异常），其具有正常的寿命，能在一定程度上模拟成人HD患者的病理特征。有趣的是，表达人类全长HTT的含有128个CAG纯重复的YAC128和只含有97个CAG/CAA混合重复的BACHD中，YAC128小鼠显示出纹状体神经元丢失，BACHD小鼠显示出皮质和纹状体萎缩、纹状体变性等。无论是哪种转基因小鼠模型，由于其随机插入的不确定性，以及插入拷贝数的不确定性，依靠外源启动子来表达而不是内源HTT启动子，与患者的基因型并不相同。而HD基因敲入小鼠（Knock-in，KI）即将人的部分或全长突变的亨廷顿基因定点插入到整个内源小鼠HTT基因组中。相比于转基因小鼠，表型较轻，且具有正常的寿命。综上所述，已经建立的HD小鼠模型，根据其发病时间及严重程度可应用于研究人类HD的一个或多个阶段，以充分发挥不同的HD小鼠模型的作用，为研究潜在的致病机制和开发新的有效疗法提供新的依据。然而，由于HD-KI小鼠模型发病温和且发病时间过晚，且不能显示出与患者类似的明显的神经退行性变，对研究及药物的开发受到限制。Yang等基于HD 140Q-KI小鼠模型、应用CRISPR/Cas9技术成功下调了mHTT（Mutant Huntingtin，mHTT）在小鼠纹状体细胞中的表达量，实现了基于CRISPR/Cas9技术有效减轻HD的症状。
（五）亨廷顿舞蹈症的恒河猴模型和羊模型
利用慢病毒注射卵细胞的方法表达携带84个CAG重复的HTT基因exon 1的方法，李晓江教授及李世华教授曾与Yerkes国家灵长类动物研究中心的Anthony Chan合作，在2008年报道建立了HD的恒河猴模型。成功存活的恒河猴表现出肌张力障碍和舞蹈症等HD表型，但由于表型太过严重，只存活了6个月，且无法传代以获得稳定模型。利用显微注射受精卵转入携带73个CAG重复的HTT全长cDNA的方法所构建的HD羊模型出现了一些分子水平的HD病理变化及代谢表型，但未观察到明显的神经体系功能方面的疾病表型。
（六）亨廷顿舞蹈症的大鼠模型
1993年Beal等用3-NP慢性持续给药处理大鼠，产生了类似亨廷顿舞蹈症的纹状体选择性损害及临床症状。初期对亨廷顿舞蹈症的研究常以3-NP作为毒性诱导剂借以观察线粒体呼吸链损伤状况。3-NP处理后的大鼠出现的变化主要包括活性氧的过度产生如过氧化物、羟基以及来源于NO形成的一些高活性分子。同时，3-NP干扰线粒体呼吸链也会进一步加剧活性氧簇的产生。它是一种线粒体复合物Ⅱ琥珀酸脱氢酶（Succinate Dehydrogenase，SDH）的抑制剂，能够特异性的损伤纹状体内神经元，而这种纹状体内的特异性损伤恰恰是亨廷顿舞蹈症的特征病理表现。3-NP的结构与琥珀酸类似，可与琥珀酸脱氢酶的催化部位结合，抑制其活性从而阻碍了三羧酸循环的正常运转，最终使大鼠表现出与亨廷顿舞蹈症相类似的病理改变和临床特征。由于能量代谢抑制剂3-NP处理的大鼠模型可以表现出与此病相似的病理特征以及一部分临床症状，所以这类模型很适于研究纹状体选择性变性的发病机制，其中涉及钙蛋白酶、半胱氨酸依赖的蛋白酶家族、氧自由基等细胞内途径，谷氨酸、多巴胺等细胞外途径。3-NP的结构与琥珀酸类似，可与琥珀酸脱氢酶的催化部位结合，抑制其活性，从而阻碍了三羧酸循环的正常运转，最终使大鼠表现出与亨廷顿舞蹈症相类似的病理改变和临床特征。
Schwarcz等发现在HD患者死后的大脑中3-羟邻氨基苯甲酸加氧酶的水平有所升高，其中纹状体增幅最大，神经元最脆弱，这些数据显示在HD纹状体内存在着由正常水平的犬尿酸转化成毒性水平的喹啉酸的通路，这一通路可能促进该病的神经细胞的死亡。鼠纹状体内注射喹啉酸导致了HTT蛋白的上调，这与人类HD发病机制的关键蛋白毒素的表达有联系。研究表明，过量表达wHTT可以保护培养的神经细胞不被喹啉酸的毒性作用诱导，这种喹啉酸和HTT蛋白的紧密联系和潜在的蛋白相关的毒性作用使得它成为测试HD有关的特定假设模型。喹啉酸不能通过血脑屏障，因此需直接纹状体注射给药来导致大鼠、小鼠和灵长类动物的纹状体神经退行性变，进而产生与人类HD相似的模型。
（七）亨廷顿舞蹈症的细胞模型
利用随机引物配对法克隆了不同长度的CAG片段，并将其导入已经构建的报告系统中，建立起HD细胞模型，充分利用原核生物特有的易培养、传代快等优势，克服了动物模型的不易操作性。我们选用的报告蛋白表明，小于40个CAG重复在适当的菌中是以可溶的形式出现的，这几乎近似于HD的病理进程。所以，该模型能够有效地模拟体内的polyQ天然状态，用它来作为筛选平台是可行的。这种细胞模型具有以下几个优势：①简便、快捷：利用原核表达系统生长周期快、培养方便的特点，将非直观的、无法快速鉴定的蛋白折叠状态转化为一种可直观分析的指标，即以氯霉素乙酰基转移酶CAT作为报道蛋白，将折叠状态（可溶与否）与抗性选择偶联在一起。可在平板上进行，无须昂贵试剂、复杂仪器，具有更加简便、迅速的特点。②定性、定量：可根据氯霉素抗性出现与否，对药效进行定性分析；又可根据氯霉素抗性高低与胞内正确折叠即可溶部分所占比例进行定量分析；有助于对药物的不同药效进行比较，筛选出最有效的药物。③高通量、广谱性：模型建立在原核表达系统基础上，它易于大量培养，传代快，且操作技术成熟，这样，就保证了筛选的高通量，可对目的药物进行迅速、大批量的分析。An等于2014年发表了利用CRISPR/Cas9基于293F（非神经细胞）细胞成功构建了不同长度CAG（21、72、97CAG）重复的HD细胞模型。同时，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术基于分化的神经元细胞（CATH-a）建立的原位敲入HD细胞模型，能够较为近似地模拟分化神经元细胞内mHTT蛋白慢慢积累，并最终导致细胞死亡的过程，为探索更多的关于分化的神经元细胞内由mHTT蛋白引起的各种信号通路、代谢通路以及胞内稳态的变化提供了研究平台。亨廷顿舞蹈证的大鼠模型：能量代谢抑制剂3-硝基丙酸处理的大鼠模型，明确改良剂量的3-硝基丙酸处理SD大鼠，症状学上建模成功率明显提高，亨廷顿舞蹈症的症状有些3NP模型虽不能模仿，但其中涉及的一些发病因素在HD患者及其基因动物模型或细胞模型中也能观察到，如线粒体膜电位的改变、钙蛋白酶的活化、Caspase家族的激活等，另外如转基因模型中NMDA受体对激动剂的超敏性，HD患者中早期有大麻素及腺苷系统的功能障碍，多巴胺促进了基因模型中突变型HTT介导的细胞死亡。
诱导性多潜能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPS细胞）细胞技术的出现为研究亨廷顿舞蹈病的发病机制和治疗带来新的契机。iPS细胞是通过在分化的体细胞中表达特定的几个转录因子，以诱导体细胞的重编程而获得的可不断自我更新且具有多向分化潜能的细胞。刘涛等将HD患者和正常人的iPS细胞在特定的生长因子和神经因子的作用下定向诱导分化成运动神经元。然后用免疫荧光染色检测运动神经元特异性标志物HB9和ISL1的表达。以DCFH-DA和JC-1为荧光探针，利用流式分析法分别对正常人和HD患者运动神经元细胞活性氧和线粒体膜电位进行检测。结果表明，经过25天诱导分化成功得到HD患者和正常人的运动神经元，并且免疫荧光染色显示，βⅢ-微管蛋白阳性的神经细胞同时表达运动神经元特异性的标志物HB9和ISL1。此外，经实验统计发现，HD患者运动神经元细胞内代表活性氧水平的荧光强度（4704.33±390.50）较正常组（2840.33±166.20）有明显增强（P=0.002），而且代表线粒体膜电位红绿荧光强度（2.74±0.13）较正常组（3.97±0.29）相比有明显降低（P=0.03）。因此，HD患者特异性iPSC能够诱导分化成运动神经元，为实验提供研究模型。
参考文献
［1］赵璐璐，李刚.亨廷顿病的治疗进展［J］.神经药理学报，2018，8（06）：50.
［2］郭潇聪，杨佃会，房繁恭.杨佃会教授运用针刺结合中药治疗亨廷顿病案1则［J］.四川中医，2017，35（06）：152-153.
［3］尚雪梅，徐红达，孙梦鹿.针刺配合中药治疗亨廷顿舞蹈病案［J］.云南中医中药杂志，2016，37（08）：103-104.
［4］王卫娇，田丹珂.王宝亮教授治疗亨廷顿舞蹈病1例［J］.中医研究，2016，29（06）：43-44.
［5］解鸿宇，高婷，杨骏，等.杨骏教授应用滋肾益髓法治疗亨廷顿舞蹈病经验［J］.山西中医学院学报，2018，19（05）：58-60.
［6］李国强，胡怀珍，袁冉冉，等.亨廷顿舞蹈病案［J］.中国针灸，2017，37（09）：984.
［7］张振芳，司秋霞.中西医结合治疗亨廷顿病1例［J］.承德医学院学报，2016，33（4）：346-347.
［8］金英爱.腹针结合隔附子灸治疗亨廷顿病初探［C］.中国针灸学会.新时代新思维新跨越新发展——2019中国针灸学会年会暨40周年回顾论文集.中国针灸学会，2019：1456-1459.
［9］王向向，于涛.亨廷顿病案［J］.中国针灸，2015，35（07）：718.
［10］栾泰平，郝有孝.辨证分型治疗颤证40例［J］.陕西中医，2012，33（10）：1302-1303.
［11］张如意，李林，张兰，等.参乌胶囊对拟亨廷顿病大鼠行为及脑内神经营养因子的影响［J］.北京中医药大学学报，2003（04）：34-38.
［12］张超，田沃土，詹飞霞，等.亨廷顿舞蹈病的临床特征及基因分析［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2018，45（05）：461-465.
［13］Malek N，Newman EJ.Hereditary chorea-what else to consider when the Huntington's disease genetics test is negative［J］.Acta Neurol Scand，2017，135（1）：25-33.
［14］Papoutsi M，Labuschagne I，Tabrizi SJ，et al.The cognitive burden in Huntington's disease：path pathology，phenotype，and mechanisms of compensation［J］.Mov Disord，2014，29（5）：673-683.
［15］Tabrizi SJ，Scahill RI，Owen G，et al.Predictors of phenotypic progression and disease onset in premanifest and earlystage Huntington's disease in the TRACK-HD study：analysis of 36-month observ ational data［J］.Lancet Neurol，2013，12（7）：637-649.
［16］赵唯，陶定波，那彦华，等.以抽动症状起病的亨廷顿病1例报道［J］.中国实用内科杂志，2018，38（S2）：70-73.
［17］Jean-MarcBurgunder，冯璐扬.亨廷顿舞蹈病：教学性综述［J］.中国神经精神疾病杂志，2015，41（10）：577-591.
［18］王久强，朱姝，朱雪霏，等.线粒体功能异常与亨廷顿舞蹈病的病理发生机制［J］.神经药理学报，2012，2（04）：47-57.
［19］秦正红，顾振纶，林芳.亨廷顿舞蹈病的分子病理研究进展［J］.中国药理学通报，2004（04）：378-382.
［20］董一娇.脑径线测量及CAP评分在亨廷顿病诊断方面的应用［M］.中国医科大学，2018.
［21］党连荣.亨廷顿病6例的临床特点及神经影像学分析［J］.实用医学影像杂志，2017，18（7）：334-336.
［22］Wijeratne PA，Young AL，Oxtoby NP，et al.An image-based model of brain volume biomarker changes in Huntington's disease［J］.Annals of Clinical&Translational Neurology，2018，5（5）：570-582.
［23］陈韦洁，叶民.亨廷顿病的早期诊治临床研究进展［J］.重庆医科大学学报，2019，44（04）：531-533.
［24］郭洪，张钧.亨廷顿舞蹈病一家系的基因诊断与产前诊断［J］.第三军医大学学报，35（17）：1883-1885.
［25］何瑜玢，夏莉，梁静静，等.亨廷顿舞蹈病的临床特点与基因诊断（附一个家系报告）［J］.中国神经精神疾病杂志，2012，38（07）：431-434.(https://www.daowen.com)
［26］Eddy CM，Parkinson EG，Rickards HE.Changes in mental state and behaviour in Huntington's disease［J］.Lancet Psychiatry，2016，3（11）：1079-1086.
［27］王莹，郁文博.海藻糖在神经变性病中的应用［J］.中国临床神经科学，2013，21（5）：587-590，600.
［28］Bates GP，Dorsey R，Gusella JF，et al.Huntington disease［J］.Nat Rev Dis Primers，2015，1：15005.
［29］安平，鲁伯埙.亨廷顿舞蹈症研究现状［J］.中国细胞生物学学报，2018，40（10）：1621-1632.
［30］颜雯，向蓉.CRISPR-Cas9技术在疾病治疗中的应用［J］.免疫学杂志，2016，32（10）：907-911.
［31］裴中，吴腾腾.亨廷顿病基因治疗的进展与挑战［J］.重庆医科大学学报，2019，44（04）：520-525.
［32］李朝阳，朱成钢，丁澦，等.降解致病亨廷顿蛋白的新策略［J］.生命的化学，2019，39（06）：1049-1054.
［33］Yang S，Chang R，Yang H，et al.CRISPR/Cas9-mediated gene editing ameliorates neurotoxicity in mouse model of Huntington's disease［J］.J Clin Invest，2017，127（7）：2719-2724.
［34］Gagnon KT，Pendergraff HM，Deleavey GF，et al.Alleleselective inhibition of mutant huntingtin expression with antisense oligonucleotides targeting the expanded CAG repeat.Biochemisttargeting the expanded CAG repeat［J］.Biochemistry，2010，49（47）：10166-10178.
［35］Audrey S.Dickey，Albert R.La Spada.Therapy development in Huntington disease：From current strategies to emerging opportunities［J］.Dickey and La Spada，2018，176（4）：842-861.
［36］徐柳柳，李文娴.1例亨廷顿病致精神障碍患者的护理［J］.护理研究，2015，29（35）：4480-4481.
［37］潘雪瑶，姜孟.亨廷顿病患者的言语障碍及其治疗［J］.听力学及言语疾病杂志，2020，28（03）：346-350.
［38］Margaret Yu，Danny Bega.A Review of the Clinical Evidence for Complementary and Alternative Medicine in Huntington's Disease［J］.Tremor and Other Hyperkinetic Movements，2019.
［39］Roos RA.Huntington's disease：A clinical review［J］.Orphanet J Rare Dis，2010，5（1）：40.
［40］岳芸，朱颖之.1例亨廷顿舞蹈病所致精神障碍患者的护理［J］.中国民康医学，2016，28：2174-2176.
［41］赵莉莉，刘微.1例亨廷顿舞蹈症患者呼吸肌无力并发肺部感染的康复护理［J］.全科护理，2019，17（32）：4102-4104.
［42］朱美花，姜晓惠.亨廷顿舞蹈病1例行脑深部电刺激的护理［J］.中国临床研究，2010，23（05）：428-429.
［43］易亚亚，张婷婷，彭乔伊，等.1例腹膜透析患者并发亨廷顿氏舞蹈症的护理体会［J］.当代护士（下旬刊），2019，26（11）：116-117.
［44］李进阳，申鹏飞.针刺治疗亨廷顿舞蹈病验案1则［J］.山西中医，2019，35（4）：44-45.
［45］王芳，陶淑玲.亨廷顿病的临床症状及诊断［J］.菏泽医学专科学校学报，2008，20（3）：86-88.
［46］杨君义，张立菊.治疗亨廷顿舞蹈症和迟发性运动障碍新药：deutetrabenazine［J］.中国新药与临床杂志，2019，38（3）：140-143.
［47］赵红，刘赞华，李淑敏.亨廷顿舞蹈病一家系两例报道并文献复习［J］.中国全科医学，2019，22（20）：2502-2505.
［48］黄月丽.亨廷顿舞蹈病家系mtDNA_D环高变区的突变分析［M］.郑州：郑州大学出版社，2009.
［49］郭成玉，罗果.钙稳态在神经退行性疾病中的研究进展［J］.实用医学杂志，2020，36：263-267.
［50］李洁，李欣，蒋如如.铁死亡的途径与亨廷顿舞蹈症的关系［J］.基础医学与临床，2019，39（11）：1634-1638.
［51］孙鑫，王进，秦正红.自噬及其在亨廷顿舞蹈病发病机制中的作用［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2011.
［52］蒋小岗，邬君超，林芳，等.靶向自噬途径作为亨廷顿舞蹈病的潜在治疗策略［J］.中国药理学与毒理学杂志，2011，25（2）：220-222.
［53］王然，范卉.延续性中医护理应用于老年颤症患者的效果评价［J］.实用临床护理学杂志，2018，3（5）：154，162.
［54］张雪艳，李军，闫森.亨廷顿病模型进展及展望［J］.重庆医科大学学报，2019，44（04）：526-530.
［55］盛莉莉，张宝荣.3-硝基丙酸建模探讨亨廷顿舞蹈病发病机制进展［J］.国际神经病学神经外科学杂志，2007（04）：335-339.
［56］付彬，彭怡，徐兴然.利用CRISPR/Cas9基因编辑技术建立亨廷顿病（HD）细胞模型［J］.江苏科技信息，2018，35（17）：38-42.
［57］Brouillet E，Conde F，Beal MF，et al.Replicating Hunting-ton's disease in experimental animals［J］.Prog Neurobiol，1999，59（5）：427-468.
［58］魏亮.世界首例敲入亨廷顿基因的猪在中国诞生［J］.中国科技术语，2018，20（02）：26.
［59］李世华，赖良学，李晓江.敲入亨廷顿基因的猪模型再现了亨廷顿病的选择性神经退化症状［J］.科学新闻，2019（02）：40.
［60］赵婷，洪震.斑马鱼在神经遗传疾病研究中的应用［J］.中国临床神经科学，2014，22（04）：465-469.
［61］肖桂然.以果蝇为模型研究铜对亨廷顿舞蹈症的影响机制［D］.清华大学，2015.
［62］安平，鲁伯埙.亨廷顿舞蹈症研究现状［J］.中国细胞生物学学报，2018，40（10）：1621-1632.
［63］高岩，楚世峰.亨廷顿舞蹈症、氧化应激与胶质细胞［J］.神经药理学报，2014，4（3）：22-30.
［64］邢秋云，李峰.喹啉酸所致亨廷顿病动物模型［J］.中国实验动物学报，2011，19（1）：84-88.
［65］王爱娥，张睢扬，于新荣，等.一种亨廷顿舞蹈症体外药物筛选细胞模型的建立［J］.中国生物工程杂志，2006（10）：18-23.
［66］刘涛，刘文超.基于诱导性多潜能干细胞的亨廷顿舞蹈病发病机制研究［J］.现代生物医学进展，2016，16（33）：6418-6423.
（徐 铭）