一、基本建模理论

HD是神经退行性疾病之一，是由位于第4号染色体上的亨廷顿基因（Huntingtin，HTT）发生突变所导致的常染色体显性遗传病，HTT基因上CAG序列大于36个多聚谷氨酸（polyQ）重复的N端片段在核内形成包涵体和神经纤维的聚集所产生的，其显著标志是变异HTT蛋白形成聚集体。全长HTT蛋白在水解后形成具有毒性的错误折叠的蛋白。正常人中，亨廷顿蛋白含有23个谷氨酰胺（polyQ），且蛋白的分子量为348kD。亨廷顿蛋白参与多种生命活动：包括细胞黏附中的重要作用，神经系统形成与发育的影响，脑源性神经营养因子的产生与转运功能。当CAG重复扩增数量超过36个，患者通常中年发病，并且在发病后10～15年死亡。青少年亨廷顿病（JuvenileHuntington's Diseases，JHD）通常表现为超过60个CAG重复，JHD患者在21岁前发病，并且症状严重过早死亡。polyQ的重复序列形成的突变HTT蛋白具有独特的构象，更易聚集于细胞内从而干扰细胞稳态。在蛋白质与蛋白质相互作用的调节网络中，突变HTT促使神经变性及神经元死亡。在疾病的早期阶段，患者会出现非自主的舞蹈样运动，后期阶段则表现出自主运动受损、肌张力障碍、行动迟缓、肌肉僵硬等。HD具有行为、认知、精神方面的显著障碍，目前尚缺乏确切的治疗药物或方法。然而，HD疾病因其单一、清晰的致病原因，便于建立稳定的动物模型，是十分具有代表性的神经退行性疾病。因此，HD是研究由蛋白质错误折叠所导致的神经退行性（AD、PD、ALS等）疾病的理想模式疾病。HD的病理改变表现为具有高度区域选择性的脑萎缩和神经元脱失，最突出的是纹状体（尾状核和壳核）中等大小多棘神经元的变性脱失；而到晚期，皮层、海马、苍白球等区域也可受损。且此类建模可以较迅速地模拟HD的一些病理生化改变、临床症状，分析大鼠纹状体及其他脑组织的病理、神经化学和行为变化，可以进一步揭示其中关系，探索治疗方法，如神经营养因子、线粒体功能保护剂、胚胎纹状体移植等。3NP建立的动物模型在研究HD发病机制、探索新的治疗方法上仍有着重要意义。(https://www.daowen.com)