线粒体与衰老

线粒体受到辐射等氧化刺激时会发生mtDNA突变。一方面，mtDNA突变会造成线粒体内与电子传递链相关组分的合成障碍或缺失，造成线粒体功能障碍，线粒体功能障碍会导致机体组织细胞的能量代谢障碍和ROS代谢失调，引发细胞衰老。另一方面，mtDNA突变会造成mtDNA复制障碍，使突变mtDNA在线粒体内积累，突变的累积可以激活DNA损伤应答，造成细胞周期阻滞及ROS生成增加，高水平的ROS可作为毒性分子进一步损伤线粒体，加剧细胞衰老甚至导致细胞凋亡。同时，线粒体功能损伤和ROS代谢障碍可以影响干细胞功能调节，造成组织再生、修复障碍和炎症反应的激活。线粒体损伤导致的线粒体蛋白、mtDNA外溢以及线粒体功能受损可以作为损伤相关分子模式激活免疫应答，免疫因子大量表达，进一步损伤机体其他细胞。当然，机体可以通过线粒体自噬等途径来清除和伤、功能障碍的线粒体，以维持机体代谢稳态，延缓细胞衰老。因此，线粒体损伤修复、线粒体功能复原及提高线粒体质量控制将是应对细胞衰老的有效策略。随着对衰老机制的深入研究，线粒体在细胞衰老中的作用会更加清楚，大范围的线粒体靶向治疗很可能成为应对衰老的有效策略之一，在缓解或治愈衰老相关疾病中发挥重要作用。

科学小故事

中国科学家解析出线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的晶体结构

线粒体膜蛋白复合物结构解析一直是结构生物学研究的热点问题之一。1995年，日本科学家解析出了牛心呼吸链膜蛋白复合物Ⅳ；1998年，美国科学家解析出了牛心呼吸链膜蛋白复合物Ⅲ；2005年，中国科学家解析出了猪心呼吸链膜蛋白复合物Ⅱ的晶体结构。(https://www.daowen.com)

线粒体膜蛋白复合物结构解析研究的难度主要在于膜蛋白结晶的提取，膜蛋白结晶的培养难度超乎想象，晶体生长条件摸索、质量优化、高分辨率数据收集、相位解析、结构修正等，差之毫厘，谬以千里。不同于日本和美国科学家使用的牛心、兔心和鸡心，中国科学家使用了基因与人类非常相近的猪心进行研究。

该研究发现，线粒体膜蛋白复合物Ⅱ由4个蛋白组成，分别是2个亲水蛋白和2个穿膜蛋白。2个亲水蛋白分别是黄素蛋白（622个氨基酸）和铁硫蛋白（252个氨基酸），2个穿膜蛋白分别是大细胞色素结合蛋白（140个氨基酸）和小细胞色素结合蛋白（103个氨基酸），其中跨膜部分一共有6个穿膜螺旋。此外，该复合物尾部分布了5个带电的氨基酸和2个极性氨基酸，由此确定线粒体膜蛋白复合物Ⅱ是1个镶嵌蛋白复合物，而不是人们所认为的外周膜蛋白。

人类有很多疾病如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤等可能与线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的翻译提前终止或氨基酸突变相关，而氧自由基的产生、电子在线粒体膜蛋白复合物Ⅱ中传递的丢失也参与其中。通过线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的结构研究，该研究组对与人类疾病相关的该复合物的突变位点进行了精确定位，发现这些突变位点主要位于电子传递体或醌结合位点的周围，它们的突变影响了电子传递体的结合以及醌的结合，导致电子传递中断，并逃逸到线粒体基质中或线粒体内膜中，产生大量氧自由基，进而形成肿瘤。有专家认为，这一研究结果对人类研究线粒体相关疾病意义重大。