基因选择性表达的转录水平调节

在多细胞生物个体发育过程中，基因的表达具有严格的时间和空间特异性。在不同分化类型的细胞中，基因的表达差异很大。为什么有些基因在一类细胞中激活而在另一类细胞中沉默？什么因素决定了分化细胞中的特异性基因表达？研究表明，细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平，即是否出现某种性状决定于是否存在有关的mRNA。调节基因转录的因素有很多（详见第九章），这里以人类β-珠蛋白基因表达为例，主要介绍在细胞分化过程中基因表达调控的特点。

人类β-珠蛋白基因家族位于第11号染色体短臂，由5个结构基因组成，它的时空表达顺序的调节受各种因素的影响，包括DNA甲基化、活性染色质结构改变、各种不同的顺式调控元件和反式调控因子以及其他转录调节因子等级的调节，它们相互制约、相互影响形成网络体系。其中活性染色质结构的特异调控区在血红蛋白的表达和形成过程中得到了较深入的研究。血红蛋白是能够运输氧气的蛋白质，是红细胞分化的主要特征。脊椎动物的血红蛋白由2条α-珠蛋白链和2条β-珠蛋白链组成。α-珠蛋白和β珠蛋白基因分别定位于不同染色体上，它们都由1个基因簇构成。在哺乳动物中，每个家族的不同成员都在发育的各个时期被表达，这样在胚胎、胎儿和成体中会分别生成不同的血红蛋白。人β-珠蛋白基因簇包括5个基因，即ε基因、Gγ基因、Aγ基因、δ基因和β基因，这些基因在发育的不同时期表达，ε基因在早期胚胎的卵黄囊中表达，Gγ基因和Aγ基因在胎儿肝脏中表达，δ基因和β基因在成人骨髓红细胞前体细胞中表达。β-珠蛋白基因簇的5个基因的蛋白质产物都与由α-珠蛋白基因编码的α-珠蛋白结合，并在发育的3个时期中分别形成有不同生理特性的血红蛋白（图11-1）。

在个体发育过程中，依次有不同的β-珠蛋白基因的打开和关闭，这与β-珠蛋白基因簇上游的基因座控制区（locus control region，LCR）有关（图11-1）。LCR最初是通过DNaseⅠ消化实验鉴定的。在成体，只有红细胞（前体细胞）中的LCR对DNaseⅠ敏感。对DNaseⅠ敏感意味着该区域的染色质没有被紧密包裹，转录因子易于接近DNA。β-珠蛋白基因簇中每个基因的有效表达除受到每个基因5＇端上游的启动子和调控位点及基因下游（3＇端）的增强子控制之外，还受到远离β珠蛋白基因簇上游的LCR的严格制约。LCR距离ε基因的5＇末端约10 000 bp以上。有研究发现，LCR可使任何与它相连的β珠蛋白基因呈高水平表达，即使β珠蛋白基因本身距离它约50 000 bp，LCR也能指导转基因小鼠中整个β-珠蛋白基因簇的顺序表达。有研究者认为，LCR区和珠蛋白基因启动子之间的DNA呈袢环状，这样结合到LCR的蛋白能够比较容易地与结合到珠蛋白基因启动子上的蛋白发生相互作用。例如，在胚胎的卵黄囊细胞中，LCR与ε基因的启动子相互作用；在胎肝中，LCR与2个γ基因启动子相互作用；在骨髓来源的红细胞中，LCR与β基因启动子相互作用。(https://www.daowen.com)

图11-1　LCR控制的β-珠蛋白基因活化的可能机制示意图