染色质成分的共价修饰调控基因的转录

染色质成分的共价修饰调控基因的转录

染色质成分的共价修饰包括DNA的甲基化，组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化，其中乙酰化和甲基化是组蛋白的主要修饰形式。DNA和组蛋白的修饰都会引起染色质结构和基因转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是可遗传的。DNA甲基化和组蛋白修饰模式在胚胎发育早期是如何建立的，目前尚不清楚。

图11-3　基因调节蛋白的组合调控产生不同细胞类型的示意图

（1）DNA甲基化

DNA甲基化是指DNA复制后，在甲基化酶催化下将S-腺苷甲基转移到胞嘧啶的5＇位上完成对碱基的修饰的过程。DNA甲基化常见于富含CG二核苷酸的CpG岛，CpG岛可以通过DNA复制将遗传信息直接传递给子代DNA。哺乳动物的基因组中70%～80%的CpG位点是DNA甲基化的，主要集中于异染色质区，其余分散在基因组中。DNA甲基化是脊椎动物基因组的重要特征之一。(https://www.daowen.com)

已有研究表明，DNA的甲基化位点会阻碍转录因子结合，甲基化程度越高，DNA转录活性越低，而绝大多数管家基因处于非甲基化状态，因而它们可以持续表达。DNA甲基化参与转录调控的直接证据来自对基因的活化与胞嘧啶甲基化程度的直接观察。例如，在人类红细胞发育中，与珠蛋白合成有关的DNA几乎无甲基化，而在其他不合成珠蛋白的细胞中，相应的DNA部位高度甲基化。在胚胎期的卵黄囊中，ε-珠蛋白基因的启动子未甲基化，而γ-珠蛋白基因的启动子甲基化。因此，在胚胎期，ε-珠蛋白基因开放，γ-珠蛋白基因关闭；至胎儿期，γ-珠蛋白基因处于非甲基化而开放的状态，在胎儿肝细胞中表达合成γ-珠蛋白链（图11-4）。因此，在机体发育过程中，当某些基因的功能完成之后，甲基化有助于这些基因的关闭，这是因为这些基因在甲基化位点上转录因子的结合会被阻止。因此，DNA甲基化与基因转录调控密切相关。

（2）组蛋白的化学修饰

最初，染色质上的组蛋白被认为仅仅是维系染色质或染色体结构的组成成分；现在，人们认识到，在细胞分化与发育过程中，组蛋白的结构是动态变化的，这种变化影响了染色质结构的构型和伴随的转录因子对DNA结合区的亲和力，从而调节基因的表达。组蛋白结构的改变源于组蛋白中被修饰的氨基酸。组蛋白H3和H4的N-端氨基酸残基以及组蛋白H2A、H2B与H1的N-端和C-端氨基酸残基，均可发生多种修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等（本书第九章已介绍）。组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码，它决定了染色质转录活跃或沉默的状态。近年有研究表明，组蛋白的化学修饰所引起的染色质结构的动态变化能够影响细胞分化状态的转变。例如，在ES细胞向神经元分化过程中，一些与神经元分化相关的因子（如Mash1、Pax6）的启动子区域组蛋白的修饰状态呈现出明显差异。研究人员在果蝇研究中发现，scrawny基因（因突变的成熟果蝇的外观而得名）的编码产物为泛素蛋白酶（ubiquitin protease），其功能是通过抑制组蛋白H2B的泛素化而沉默细胞分化关键基因，使果蝇的多种干细胞（生殖干细胞、皮肤上皮干细胞和肠道组织干细胞）维持未分化状态。在scrawny功能缺失的果蝇突变体内，生殖组织、皮肤组织和肠道组织会过早失去干细胞。

图11-4　人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化示意图