基因的差异性表达

受精卵在个体发育中通过细胞分裂产生大量多代各种成体细胞，祖细胞与分化细胞的先后连续的谱系关系被称为细胞谱系（cell lineage）。在特定谱系细胞形成过程中，转录因子有两种比较普遍的作用方式：一种是一个表达的转录因子同时调控几个基因的表达，表现为同时发生的某些基因的激活和某些基因的关闭；另一种是组合调控（combinatory control），即转录起始受多个基因调节蛋白的组合调控而不是单个基因调节蛋白调控的现象。这两种转录水平的调控方式在细胞分化过程中起重要作用。

（1）一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化

在个体发育过程中，一个关键基因调节蛋白的表达能够引发一整串下游基因的表达，这种调控方式表现为某些基因的永久性关闭和一些基因的持续性激活，同时作为转录因子的基因产物本身受正反馈调节蛋白作用。这样一来，维持一系列细胞分化基因的活动只需要在特定发育阶段激活相应基因表达的起始基因，该基因一旦被打开，便将维持在活化状态，表现为能充分诱导细胞沿着某一分化途径进行，从而导致特定谱系细胞的发育。具有以上正反馈作用的起始基因通常称为细胞分化主导基因（master control gene）。例如，在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，MyoD基因起重要作用。MyoD基因在肌前体细胞和肌细胞中表达，它的表达会引起级联反应，包括MRF4基因、Myogenin基因的顺序活化，导致肌细胞分化（图11-2）。MyoD基因、MRF4基因和Myogenin基因都编码一个含有碱性螺旋-环-螺旋（b HLH）的DNA结合域的转录因子。一般将MyoD基因视为肌细胞分化的主导基因。有趣的是，经MyoD基因转染的成纤维细胞以及其他一些类型的细胞也能够分化为肌细胞。

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图11-2　脊椎动物骨骼肌细胞分化机制示意图

尽管有许多研究资料表明MyoD蛋白在肌细胞分化中的重要作用，但人们在MyoD基因敲除小鼠的实验中发现，缺乏MyoD基因的小鼠仍能形成正常的横纹肌。在MyoD基因敲除的小鼠中，Myf-5表达水平升高，提示在正常情况下，MyoD基因的表达对Myf-5的表达有抑制效应，Myf-5蛋白能补偿MyoD基因功能的缺失。以上研究过程中还发现，缺乏Myf-5蛋白的小鼠也能产生横纹肌，而Myf-5和MyoD基因都缺乏的小鼠则没有骨骼肌的形成。

（2）组合调控引发组织特异性基因的表达

组合调控是通过有限的少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化程序。虽然有些基因调节蛋白对单个细胞类型特异（如MyoD），但大多数基因调节蛋白存在多种类型细胞，在体内多个部位和发育期间多次激活并发挥作用。如图11-3，在这个简单且理想化的假设体系中，细胞每一次分裂之后就会做出一个决定，其中一个子细胞合成一种新的基因调节蛋白。胚胎细胞感受到其所在胚胎中的相对位置，朝向胚胎左侧的子细胞可暂不合成新的调节蛋白，而朝向胚胎右侧的子细胞诱导合成新的基因调节蛋白。假设每种基因调节蛋白的合成一旦起始就自我持续下去，通过细胞记忆，可以逐步建立最终的组合指令。在图11-3假设的例子中，原则上可利用3种不同的基因调节蛋白最终形成8种细胞类型。