钙黏着蛋白家族

钙黏着蛋白家族

钙黏着蛋白是一类依赖Ca2+的同亲型细胞黏着分子，在胚胎发育过程和细胞识别、迁移、组织分化和成体组织器官形成等方面具有重要作用。钙黏着蛋白是一个大的糖蛋白家族，在不同类型的细胞和细胞发育的不同阶段，钙黏着蛋白的类型和数量是不同的。人体中已经鉴定出大约200个钙黏着蛋白成员。不同的钙黏着蛋白有特定的组织分布，通常以它们最初发现的组织类型命名（表13-3）。例如，上皮细胞中的钙黏着蛋白称E钙黏着蛋白，神经组织中的钙黏着蛋白称N钙黏着型蛋白。

表13-3　钙黏着蛋白家族部分成员

钙黏着蛋白分子的典型结构为单次穿膜糖蛋白，由700～750个氨基酸残基组成；质膜中常常以同源二聚体的形式存在（图13-2）；胞外区由约110个氨基酸残基组成，常折叠成5个重复结构域，Ca2+结合在重复结构域之间，可将胞外区锁定在一起形成棒状结构，赋予钙黏着蛋白刚性和强度。Ca2+结合越多，钙黏着蛋白刚性就越强，如果去除Ca2+，胞外区就变得松软塌落，不能相互黏附。所以在细胞培养时，常用阳离子螯合剂EDTA破坏Ca2+或Mg2+依赖性细胞黏附。钙黏着蛋白的胞内部分是高度保守的区域，可以通过胞内衔接蛋白（联蛋白）与肌动蛋白丝连接。钙黏着蛋白胞内部分还与胞内信号蛋白相连，介导信号向细胞内传导，以调整细胞的功能活动。

图13-2　钙黏着蛋白结构与细胞黏着示意图

钙黏着蛋白的功能主要有以下四个。

（1）介导细胞之间的同亲性细胞黏附(https://www.daowen.com)

在胚胎和成人组织中，特定类型钙黏着蛋白在特定组织细胞上的表达，是同种细胞之间的识别和黏附的分子基础。钙黏着蛋白就是保持上皮细胞相互黏着的主要细胞黏附分子。有实验将编码钙黏着蛋白的DNA转染至不表达钙黏着蛋白、也无黏着作用的一种成纤维细胞系（L cell），可以使这种成纤维细胞之间发生Ca2+依赖性的同亲性细胞黏着，表现出上皮细胞一样的聚集，并且膜蛋白出现极性分布，而抗钙黏着蛋白抗体可以抑制这种黏着。

（2）在个体发育过程中影响细胞分化，参与组织和器官的形成

在胚胎发育过程中，细胞通过调节钙黏着蛋白的表达类型和表达量来确定胚胎细胞之间的相互作用。细胞通过特异性钙黏着蛋白介导的黏附、分离、迁移和再黏附形成新的组织结构。E钙黏着蛋白是哺乳动物发育过程中最早表达的钙黏着蛋白。当小鼠发育到8细胞期时，E钙黏着蛋白的表达使松散连接的卵裂球细胞紧密黏附。如果用E钙黏着蛋白抗体处理细胞，阻止细胞间的黏附，胚胎细胞会死亡并终止早期发育。当神经系统发育形成神经管时，即将形成神经管的外胚层细胞停止表达E钙黏着蛋白，转而表达N钙黏着蛋白等黏附分子，形成神经管。在进一步的发展中，即将脱离神经管形成神经嵴的细胞又停止表达N钙黏着蛋白，N钙黏着蛋白在神经嵴细胞向神经节迁移并分化为神经元时重新表达。

（3）参与稳定细胞间的特殊连接

在桥粒中，钙黏着蛋白家族的桥粒黏着蛋白和桥粒胶蛋白的细胞外部分相互重叠并牢固结合，而胞内部分则通过胞质斑与中间丝结合，形成牢固的连接结构。在黏着连接中，钙黏着蛋白通过细胞内锚定蛋白α联蛋白和β联蛋白与肌动蛋白丝相连，形成牢固的黏附。但另外一些钙黏着蛋白在锚定连接中介导信号向细胞内的传递，如VE钙黏着蛋白不仅参与内皮细胞间的黏附，还作为血管内皮生长因子的辅助受体，参与维持内皮细胞存活信号的转导。

（4）维持细胞间的连接结构

研究人员在多种癌组织中发现细胞表面的E钙黏着蛋白减少或消失，这种现象可促进癌细胞从肿瘤组织脱落，成为癌细胞侵袭与转移的前提。上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）简称EMT，在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥重要作用，其主要特征是细胞黏附分子表达的减少，上皮细胞失去极性，具有间充质细胞的特征等。通过EMT可以使上皮细胞获得较高的迁移与侵袭能力、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等特性，因此，EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。钙黏着蛋白可以维持细胞间的连接结构，阻止细胞活动侵袭及转移扩散，而钙黏着蛋白表达缺失或者表达降低可以促进和诱导EMT发生。因此，钙黏着蛋白的表达水平是检测EMT发生的一个重要指标，也是检测上皮性肿瘤迁移侵袭能力的一个重要标准。