微环境与细胞衰老

微环境与细胞衰老

衰老细胞的微环境主要由细胞相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）和细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）组成。SASP的主要成分包括炎性因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶。细胞外囊泡作用方式与SASP相似，被认为是调控衰老微环境的重要因素。衰老微环境相关因子通过两种方式来推动衰老进程，一种以自分泌方式促进生长阻滞；另一种以旁分泌方式将衰老表型传递给周围细胞。下面介绍微环境中相关成分改变对细胞衰老的影响。

（1）炎性细胞因子

白细胞介素（IL）是常见的SASP炎性细胞因子，它包括IL-lα、IL-1β、IL-6和IL-8等。SASP炎性因子之间会相互影响，当跨膜受体Notch的活性上升时，SASP的分泌作用增强，IL-lα以自分泌方式增加IL-6和IL-8的产物。IL-6和IL-8在衰老细胞中增强细胞生长阻滞。此外，炎性因子还与干细胞的分化能力有关。骨髓间充质干细胞通过分泌IL-6、IL-1β等衰老炎性因子促进骨吸收和减少骨形成，导致其成骨分化能力下降，骨质疏松的发生也与之相关，而骨质疏松是机体衰老的重要表现。

（2）趋化因子和生长因子

趋化因子和生长因子也是SASP中的重要成分，趋化因子包括CC和CXC，已证实由衰老细胞分泌的趋化因子主要包括CXCL-1、CXCL-2及CCL-2，它们通过与自己G蛋白相关的跨膜受体（趋化因子受体）相互作用发挥其生物学效应。早期的SASP主要由TGF-β家族成员组成，它可以诱导附近的细胞变老。癌基因激活诱导的细胞衰老伴随着Notch1动态波动，而Notch1与TGF-β的分泌相关。

（3）蛋白酶(https://www.daowen.com)

蛋白水解酶包括常见的基质金属蛋白酶，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名，例如MMP-1、MMP-2和MMP-9等。MMPs几乎能降解细胞外基质中的各种蛋白成分。研究发现，MMPs与细胞衰老密切相关。成纤维细胞、血管平滑肌细胞、椎间盘细胞以及肝星状细胞中MMPs表达上调，进而影响细胞外基质成分，是导致这些细胞衰老的重要原因。

（4）细胞外囊泡

EVs是由脂质双分子层构成的囊泡状小体，利用自身囊泡小体在细胞间担任细胞间的沟通交流作用，EVs包裹着miRNA、mRNA和蛋白质，影响着多种疾病的病理和生理功能。EVs可以分为微囊泡（microvesicles）和外泌体（exosome），EVs的直径范围在40～1 000 nm之间。Microvesicles是细胞受到应激反应后产生的囊泡。Exosome是与细胞膜融合后被释放到细胞外的小囊泡。很多证据表明衰老细胞分泌的EVs携带衰老信息，影响微环境成分，参与调节受体细胞的表型，这种发挥作用的方式类似于SASP。

EVs里包含的miRNA是一种短的非编码RNA，长度大约为20个核苷酸，通过结合靶mRNA来调控转录后的蛋白表达。通过EVs释放到细胞微环境中的一些miRNA直接参与组织衰老和细胞衰老，因为它们的靶基因属于细胞衰老相关通路。SITR1是调节细胞衰老的重要基因，有研究证明miR-34a通过抑制SIRT1，进而活化p53信号通路参与细胞凋亡。有研究将增殖和停滞状态的细胞进行对比，发现miR-146的表达水平在衰老细胞中明显增加，这是由于miR-146两个重要靶点是IL-6和IL-8，它们是SASP中具有重要促炎功能的炎性因子，这提示miR-146直接调控衰老相关的炎症。另一些miRNA也被发现在组织老化过程中间接地进行差异表达。在老年骨质疏松患者血浆中miR-31的升高，提示miR-31可作为骨质疏松疾病的血液标记物。

细胞衰老促进个体衰老进程，其中干细胞的衰老会导致组织损伤后无法得到有效修复，进而影响干细胞在组织工程和疾病治疗中的应用。为了寻找有效的改善途径，我们需要关注到衰老细胞的微环境，由细胞分泌的炎性因子、趋化因子及细胞外囊泡等组成的微环境是影响细胞功能的关键因素。研究微环境与细胞衰老的关系有助于加深对机体衰老的认识，进而通过调控衰老微环境和维持细胞功能为延缓衰老提出新的思路，促进人类健康长寿。