微环境异常与肿瘤的发生发展

微环境异常与肿瘤的发生发展

肿瘤发生发展的原因多种多样，除基因突变致基因组不稳定等因素之外，还与肿瘤细胞生存的微环境密切相关。肿瘤微环境中的细胞和基质成分的异常也是肿瘤发生的重要因素。肿瘤细胞赖以生存的复杂的微环境系统主要包括以下几点。

（1）肿瘤微环境内血管的形成对肿瘤的生长和转移具有重要作用

肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长，同时为肿瘤的远端转移提供转运。研究发现，肿瘤微环境血管形成是一个极其复杂的过程，受多种因子的共同调节。细胞外基质可以通过两种途径促进血管新生：一是许多ECM的组成成分如胶原、层黏蛋白和纤维蛋白均有促进内皮细胞存活、增殖、迁移或小管形成的作用；二是通过降解ECM，释放出一系列促血管生成因子如VEGF、bFGF、PDGF、TGF-β等。VEGF是目前发现最有效的促血管因子，尤其是VEGF-A。VEGF和内皮细胞上VEGF受体结合后，可诱导血管渗漏及内皮细胞的增殖和迁移。另外，肿瘤细胞亦可分泌VEGF-A促进肿瘤细胞的增殖和迁移。

（2）成纤维细胞是肿瘤微环境中主要的基质细胞

肿瘤邻近的成纤维细胞活化，成为肿瘤相关成纤维细胞（tumor-associated fibroblast，CAF）。它是实体肿瘤（如乳腺癌、大肠癌、胰腺癌）中最丰富的细胞成分，可产生大量的生长因子和细胞因子影响肿瘤细胞的行为，也是蛋白水解酶的主要来源，后者通过降解细胞外基质直接影响肿瘤迁移。

（3）肿瘤微环境中存在大量的巨噬细胞

肿瘤微环境中存在大量的巨噬细胞被肿瘤细胞吸引到其周围，成为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）。与正常巨噬细胞相比，肿瘤相关巨噬细胞产生细胞因子和组织蛋白酶等的能力更强，对促进基质降解、肿瘤周围血管形成和肿瘤细胞侵袭周围组织起重要作用。

（4）肿瘤微环境影响T淋巴细胞的功能(https://www.daowen.com)

肿瘤微环境影响T淋巴细胞的功能，导致T细胞免疫功能下降。近年研究发现，微环境促使肿瘤细胞的PD-L1（programmed death-ligand 1）表达上调，PD-L1与活化的T细胞表面的PD-1（programmed cell death protein-1，一种重要的免疫抑制分子）结合后，抑制T细胞的活化和增殖，诱导T细胞凋亡，进而使肿瘤细胞逃逸机体的免疫监视。

在原发性肿瘤细胞的周围还包含有许多间质细胞，如骨髓来源的间充质干细胞，它们在促进肿瘤细胞迁移和抑制T细胞免疫中起重要作用。肿瘤微环境中的细胞外基质成分和特性与正常组织明显不同。研究表明，不同的ECM组分可以不同程度地影响肿瘤细胞的增殖和迁移能力。

科学小故事

从肿瘤微环境中突破癌症免疫疗法瓶颈

日前，一项重磅研究荣登《科学》杂志的封面，内容是：科学家们发现了突破癌症免疫疗法瓶颈的物质——K+。过去，免疫疗法的问世极大改变了人类治疗癌症的格局，但只有20%～30%的患者的免疫治疗有效果。研究人员在癌症患者的肿瘤周围发现许多免疫T细胞，但它们只是静悄悄地待在肿瘤旁，迟迟没有发动攻击。

先前，癌症免疫专家Nicholas Restifo博士曾带领团队一探肿瘤微环境的奥秘。他们发现死亡的癌细胞会释放高浓度的K+，让周围的T细胞丧失攻击癌细胞的能力。如果环境中K+浓度过高，T细胞的代谢会受到严重影响，无法从周围环境里吸取营养，自然无法有效抗击肿瘤。在K+的影响下，T细胞的表观遗传学（epigenetics）修饰会发生变化，影响T细胞的分化。这些T细胞一直被束缚在“干细胞状态”，只会不断复制，无法分化成具有杀伤性的效应T细胞。

在此之前，医生们期望从患者体内分离出肿瘤浸润的免疫T细胞，在体外不断扩增并输回患者体内，从而对肿瘤发起凶猛的攻击，但这一被称为“过继性T细胞疗法”的治疗成功率很低。多项试验表明，改变T细胞的“干细胞状态”是这种疗法成功的关键。那么长期接触高浓度K+的T细胞能否带来更强的过继性细胞疗法？研究人员从多位癌症患者身上分离出了肿瘤浸润T细胞，并在富含K+的体外环境中进行扩增。研究证实，尽管K+在肿瘤微环境中会抑制免疫T细胞的活性，但这些T细胞的一些关键生物标志物水平明显升高。在黑色素瘤小鼠实验中，没有接受T细胞输注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T细胞输注的小鼠，30多天后存活20%；注射接触高浓度K+的T细胞，30多天后小鼠存活率高达100%，肿瘤面积也得到了很好的控制。未来，科学家期望启动临床试验，检验以上疗法在人类患者中的治疗潜力。