抗心律失常药物机制
通过前面的章节我们已经了解了心脏的传导系统及细胞动作电位的工作机制。心脏由一个个细胞构成，这些细胞根据其电特性可分为起搏细胞与非起搏细胞。起搏细胞具有一种特殊属性称为自律性，即自发除极化和爆发动作电位的能力；非起搏细胞，即大部分心肌细胞，构成心房和心室，它们接收到电信号后被动激动，使心脏能够收缩并将血液泵送到全身。心脏电活动由具有最强动作电位4相自律性的起搏细胞主导，这些起搏细胞通常在窦房结，电信号从右心房的窦房结开始，然后在两个心房中传导，使心房除极、收缩，电信号通过房室结时会稍微延迟，然后通过希氏束，进而扩布到达两个心室的浦肯野纤维，使心室除极、收缩。当心脏的电活动不遵循这条路径时，就认为发生了心律失常。主要有两个原因：异常自律性和异常折返。异常自律性是指心脏的某个区域，例如心室的一部分，开始以比窦房结更快的速度爆发动作电位，也称作异位兴奋灶或异位起搏点，该区域取代了窦房结，就会引发早搏、心动过速等问题；或者因存在异常折返现象，心房和心室之间也可能存在额外通路，如预激综合征的房室旁道，也会引发心动过速。
AAD药物作用机制与起搏细胞动作电位密切相关，不同种类的AAD正是通过作用于动作电位不同时相的不同离子通道来发挥抗心律失常作用的（图4-1-1）。
图4-1-1 不同分类AAD对心肌细胞动作电位的作用
Ⅰ类抗心律失常药物作用于Na+通道，Ⅰ类药物根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc类。此类药物与钠通道的结合/解离动力学有很大差别，结合/解离时间常数＜1秒者为Ⅰb类药物，≥12秒者为Ⅰc类药物，介于二者之间者为Ⅰa类药物，简单来说，对Na+通道的阻滞强度大约是如下关系：Ⅰc＞Ⅰa＞Ⅰb。
Ⅰa类抗心律失常药抑制心房肌、心室肌细胞、浦肯野纤维细胞上的Na+通道，也能稍微抑制K+通道。当Na+通道被阻断时，进入细胞的钠离子减少，导致除极化较慢，这意味着动作电位0相斜率降低。如今常用的Ⅰa类药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺，这类药物均可用于治疗室上性和室性心律失常，但应避免用于心力衰竭患者，因为它们对心脏具有负性肌力作用并可能导致低血压，此外，普鲁卡因胺对治疗WPW综合征（预激综合征）非常有效，这些药物可能延长QT间期，诱发一种被称为尖端扭转型室性心动过速的心律失常，但发生率要远低于Ⅲ类AAD。
Ⅰb类抗心律失常药物抑制浦肯野纤维细胞、心室肌细胞中的Na+通道，但不抑制心房肌细胞。常用药物包括美西律和利多卡因，它们在阻断Na+通道活性方面的强度弱于Ⅰa类药物。因此，与Ⅰa类相比，动作电位0相的斜率变化更小。Ⅰb类药物最常用于治疗心梗后所见的缺血性心律失常。利多卡因也可用于治疗地高辛中毒，它也是一种局麻药。然而，利多卡因会引起中枢神经系统毒性，如果用作抗心律失常药，可能会引起癫痫发作。另一方面，美西律可引发恶心、呕吐等胃肠道症状。(https://www.daowen.com)
Ⅰc类药物抑制心房和心室肌细胞以及浦肯野纤维细胞中的Na+通道。在动作电位图上，0相斜率急剧下降。Ⅰc类药物对动作电位的有效不应期没有任何影响，它们会导致心电图上出现巨大的QRS波群，但不会导致长Q-T间期，Ⅰc类药物是广谱抗心律失常药，对房性、房室交界区及室性心动过速均可使用，但由于其可能出现心脏抑制的副作用，不建议用于有严重器质性心肌疾病的患者，对于缺血性心脏病患者尤其如此，例如心肌梗死后，不恰当应用可能导致心源性猝死。
Ⅱ类抗心律失常药β受体阻滞剂结合起搏细胞和非起搏细胞中的β肾上腺素能受体，在起搏细胞中，将间接减少打开的L型钙通道的数量，这会减少在4相末进入细胞的钙离子的量，最终导致自动去极化变慢，动作电位曲线中4相斜率下降。因此，β受体阻滞剂会降低窦房结及其他潜在异位兴奋灶/异位起搏点爆发动作电位的速率，从而降低心率，还可以降低房室结的传导速度。另一方面，在非起搏细胞如心肌细胞中，β受体阻滞剂也间接减少L型钙通道的开放，这也减少了心肌细胞内Ca2+的浓度，削弱了心肌收缩力。最终，通过降低心率和收缩力，β受体阻滞剂可降低心脏需氧量，这样的机制使其除了具有抗心律失常作用外，还能够改善冠心病患者的心肌缺血，以及改善心力衰竭患者的心脏功能。现在Ⅱ类抗心律失常药可分为选择性β1受体阻滞剂，如阿替洛尔、比索洛尔、艾司洛尔和美托洛尔；或非选择性β受体阻滞剂，如针对所有β受体的普萘洛尔。主要用于治疗室上性心动过速，例如心房颤动和心房扑动，以及室性早搏、室性心动过速。有趣的是，它们也被用于治疗和预防心肌梗死患者的心律失常，能够降低心梗、心衰患者的心源性猝死风险。副作用主要包括：心脏副作用，如心动过缓、传导阻滞和短期心功能恶化；心外副作用，如镇静、睡眠障碍、性功能障碍、呼吸困难、支气管痉挛和无症状低血糖等。
Ⅲ类药物基本为钾通道阻滞剂，可延长心肌细胞动作电位时程，延长复极时间，延长有效不应期，除此以外也能发挥小部分Ⅰ、Ⅱ类AAD的药理作用，有效地终止各种心动过速的折返环，因此能有效地治疗各种折返相关心律失常。代表药物主要包括：胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、维纳卡兰、尼非卡兰、决奈达隆等。胺碘酮是应用时间最长、证据最充分的Ⅲ类AAD，能有效治疗各种房性、室性心律失常，但是，其副作用较多，且因为能够蓄积在心外器官（甲状腺、肺、眼角膜等），长期使用会引起多器官的不良反应，因此必须慎用；尼非卡兰是一种针对室性心律失常的新药物，可有效终止室速、室颤，改善室颤、室速的电复律效果，并能够防止室速、室颤复发，一般在医院内短期静脉应用；决奈达隆的生化结构与胺碘酮接近，而副作用更少，推荐用于房颤长期节律控制。须注意，该类药物延长了动作电位，就会延长代表心脏复极的QT间期，因而也可能引起尖端扭转型室性心动过速，需要注意严密监测并及时处理。
Ⅳ类抗心律失常药物也称为钙通道阻滞剂，这些药物主要对心脏中的起搏细胞的动作电位以及非起搏细胞的机械活动起作用。对于起搏细胞，它们可减少4相和0相进入细胞的Ca2+数量，使动作电位形成更加缓慢，减缓细胞除极化过程，同时降低房室结的电传导速度；另一方面，在非起搏细胞（如心肌细胞）中，减少了进入细胞的Ca2+，从而降低了心肌收缩力。钙通道阻滞剂主要分为两大类：二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类，如氨氯地平、尼卡地平和硝苯地平，对于血管平滑肌上的钙通道有高度选择性，能够扩张血管、降低血压，而对于心脏电活动的影响很小，因此它们主要用于治疗高血压而非心律失常；而另一种，非二氢吡啶类药物，能够作用于心肌细胞膜的Ca2+通道，是Ⅳ类抗心律失常药物，包括维拉帕米和地尔硫䓬，需要注意，由于可能会抑制心脏功能、减弱收缩力，因此在心功能不全、心力衰竭时不宜选用。
除了上述Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类AAD之外，还有些混合机制的抗心律失常药物，如腺苷/三磷酸腺苷及洋地黄类药物。腺苷通常静脉快速推注给药，20～30秒快速起效，作用时间只持续10秒，腺苷通过激活起搏细胞上的腺苷A1受体起作用，间接使K+通道开放，但同时也会抑制L-型Ca2+通道，通过使K+通道开放，腺苷使细胞超极化并抑制起搏细胞电流，最终导致窦房结自律性降低，减缓心率；另一方面，通过抑制L-型Ca2+通道，腺苷使Ca2+进入细胞减少，从而抑制细胞除极化并减缓房室结的传导速度（图4-1-2）。这些特性使腺苷在治疗和诊断阵发性室上速上有很大作用，能够迅速终止房室结折返环或房室折返环相关的心动过速，腺苷常见的副作用包括面色潮红、低血压、支气管痉挛、呼吸困难和胸痛，对于有支气管哮喘的病人要慎用。洋地黄类药物，主要有中长效的地高辛（口服用药）及速效的西地兰（静脉给药），作用与迷走神经对心脏的影响类似，降低心率并减缓房室结的传导速度，可以终止房室结依赖折返环的心动过速，也可以降低房颤/房扑/房速的心室率，然而，地高辛的治疗窗很窄，须严格监测用药剂量及血药浓度，药物过量反而会出现其他心律失常、神经系统及消化系统症状，其中最重要的一种不良心律失常反应是房性心动过速伴房室结传导阻滞，这对地高辛毒性有很强的特异性，对所有用药病人都应该严密监测。
图4-1-2 腺苷作用机制示意图