精神依赖的神经生物学基础
1.精神依赖相关的神经核团和神经环路
药物成瘾的形成经历了从偶然用药到规律性用药、最后发展为强迫性用药的过程，强迫性、不可控制用药和强迫性觅药是药物成瘾的核心特征。各种精神活性物质虽然初始作用靶点不同，但都能够导致NAc细胞外多巴胺水平的升高、激活VTA-NAc奖赏环路，这是成瘾启动的共同通路。随着用药剂量增大和时间延长，药物的作用逐渐扩展到学习记忆环路、PFC等其他系统，在奖赏耐受的同时，产生动机敏化、对药物相关刺激的异常学习记忆以及脑高级认知功能障碍等，最终导致典型的成瘾行为。
精神活性物质所致的精神依赖涉及众多核团和脑区，共同组成了皮质-纹状体-丘脑环，其中奖赏环路、学习记忆相关环路等发挥了重要作用。
（1）中脑边缘奖赏环路：
精神活性物质之所以能够引起精神依赖，与它们具有的特殊精神活性作用密切相关，包括愉悦、兴奋、增加觉醒程度、提升情绪和运动性、增加探索行为，甚至致幻等，其中最重要的是奖赏。奖赏有两个主要功能，一个是激活行为，立即改变行为的方向和活跃程度；另一个功能是强化作用，通过学习和记忆过程，改变未来的行为。脑内奖赏系统主要由中脑边缘多巴胺系统构成。多巴胺能神经元胞体位于VTA，神经纤维投射至NAc、PFC、海马、终纹床核、隔核、嗅结节和杏仁核。其中VTA-NAc环路被认为是编码成瘾性药物急性奖赏效应的主要神经环路，与药物引起的奖赏效应密切相关。此外，该环路中的VTA还受到PFC、杏仁核、海马的谷氨酸能投射和NAc的GABA能投射的调节；NAc除接受来自VTA的多巴胺能神经投射外，还受到来自PFC、杏仁核、海马的谷氨酸能投射的调节。NAc是腹侧纹状体的主要组分，也是信息汇聚和整合的关键核团；NAc又分为壳区（shell）和核区（core）。壳区主要介导药物的奖赏效应，而核区主要介导条件性强化。几乎所有的成瘾性物质都能直接或间接地提高NAc细胞外的多巴胺浓度，NAc编码个体获得欣快感（奖赏），并产生再次体验这种欣快感的愿望（动机）。因此，VTA-NAc的多巴胺能奖赏环路是成瘾启动的共同通路。用药初期，精神活性物质激活了中脑边缘多巴胺系统的功能，使NAc区多巴胺水平明显增高，从而产生欣快感；长期用药后，导致中脑边缘多巴胺系统内相关核团或神经元突触发生持续的适应性改变。虽然药物奖赏效应会随着用药时间的延长而逐渐减弱（奖赏耐受），但对药物相关线索却会产生敏化，这是产生渴求、导致复吸的主要因素。同时多巴胺的作用变得更为广泛，从单纯的产生欣快感，转为凸显新异信号的意义、预测奖赏因素是否来临、产生驱动力（动机）、促进关联性学习等。
（2）学习记忆相关环路：
药物成瘾是由异常学习所建立的一种顽固的刺激-反应习惯，学习记忆相关的神经环路已被证明在成瘾行为的形成和保持中发挥重要作用。研究表明，参与正常习惯学习和记忆的背侧纹状体（dorsal striatum，dStr）在强迫性用药觅药行为中可能发挥着特殊的作用。规律性用药向强迫性用药转化的行为学基础是目的性行为向习惯性行为转变，而其神经生物学结构基础则是NAc向dStr功能的迁移。dStr又可分为背外侧纹状体（dorsolateral striatum，dlStr）和背内侧纹状体（dorsomedial striatum，dmStr）两个亚区。dmStr接受PFC投射形成的环路（其功能与NAc核区类似），主要参与行为-结果偶联学习，影响目的性行为，与规律性用药相关；感觉运动皮质与dlStr相联系，主要参与刺激-反应偶联学习，影响习惯性行为，可能与强迫性用药相关。大鼠可卡因自身给药模型建立初期，NAc壳部与核部的多巴胺释放量显著增加，干预NAc功能影响用药及觅药行为；而随着用药时间的延长，dStr替代NAc而主导对成瘾行为的调控。经历45天可卡因自身给药训练的大鼠dlStr（而非NAc）内的DA释放量显著增加；失活dlStr能够恢复目标导向的可卡因觅药行为，但却抑制强迫性觅药行为。另外，利用正电子发射断层扫描技术（PET）发现，仅经历5天可卡因自身给药训练的恒河猴脑内葡萄糖利用率改变只局限于NAc，但经过100天的用药之后，这些改变已扩展到尾壳核（相当于啮齿类动物的dSr）的大部分区域；临床研究也发现可卡因成瘾者dStr（而非腹侧纹状体）的多巴胺功能增强与线索诱发的渴求呈正相关。因此，纹状体腹侧、背侧功能之间的转变是强迫性用药、觅药行为产生的重要原因之一。这个转换过程受到来自前额叶不同脑区谷氨酸能的调控。在规律性用药向强迫性用药发展的过程中，NAc和dStr的作用不是孤立存在的，而是通过纹状体-黑质-纹状体螺旋环路形成功能连接，NAc-dStr间的级联式连接可能参与了强迫性用药、觅药行为的发展。另外，作为情绪记忆关键核团，杏仁核也在成瘾行为中发挥重要作用，中央杏仁核主要参与强迫性觅药行为，基底外侧杏仁核在药物相关的条件性线索关联性学习记忆及诱发的复吸中起关键作用；而作为记忆中枢的海马在情景线索关联性学习记忆及诱发的复吸中起重要作用。
（3）前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）：
PFC也是药物成瘾的关键脑区，参与药物成瘾的多方面，包括渴求、动机和决策等。目前研究认为与强迫性用药、觅药密切相关的主要是PFC的内侧前额叶皮质（media prefrontal cortex，mPFC）、眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣带皮质（anterior cingulate cortex，ACC）等亚区。药物成瘾者往往表现出对药物和药物相关刺激的注意偏向、决策障碍、冲动抑制功能缺陷等认知功能障碍，从而产生强迫性用药、觅药行为。其主要原因是PFC结构功能发生了改变。PFC接受起源于VTA的多巴胺能投射和起源于海马、基底外侧杏仁核等谷氨酸能投射，又发出谷氨酸能纤维支配VTA、NAc、海马、基底外侧杏仁核等核团。mPFC投射至NAc的谷氨酸能环路功能的适应性改变导致控制功能缺陷、对药物相关刺激敏化。mPFC包括背内侧前额叶皮质（prelimbic cortex，PrL）和腹内侧前额叶皮质（infralimbic，IL），其中PrL主要投射至NAc核区，而IL主要投射至NAc壳区；PrL-NAc核区投射主要调控觅药动机，IL-NAc壳区投射主要调控觅药行为的表达。长期、大量使用成瘾药物导致PrL到NAc投射功能的弱化，促使形成强迫性觅药行为。OFC通过与基底外侧杏仁核和NAc之间的神经联系对事件进行预测，并通过对价值和期望的比较来引导决策；OFC受损之后会导致对反应-结果的判断错误，引起强迫反应的出现。长期用药导致的OFC功能下调使得成瘾者决策障碍，引起强迫性用药、觅药行为。另外，损毁ACC会破坏注意的选择以及辨别不同的条件信号的能力，这些能力的丧失导致无法提供及时、准确的信息以便启动行为抑制机制。总之，长期用药引起的PFC认知功能障碍是导致强迫性用药、觅药的另一个重要原因。
2.精神依赖的相关神经递质系统(https://www.daowen.com)
神经递质是实现神经环路功能的物质基础。根据现有的研究结果，几乎所有已知的中枢神经递质都不同程度地参与药物成瘾，其中研究最多、也是最重要的是多巴胺和谷氨酸神经递质系统。
在成瘾过程中，多巴胺系统在成瘾的启动中发挥重要作用，而谷氨酸系统由于其介导长时程记忆可能在成瘾的维持和复吸中占主导地位。
（1）多巴胺系统（dopamine system）：
VTA-NAc的多巴胺能神经通路介导的奖赏效应是成瘾启动的第一步，几乎所有的精神活性物质都能直接或间接激活此多巴胺能神经通路，但它们的初始作用机制并不相同。阿片类药物通过激活VTA内的GABA能中间神经元上的μ阿片受体而抑制GABA能神经元的活动，从而解除GABA能神经元对VTA多巴胺能神经元的抑制，使其在投射靶区NAc释放的多巴胺量增加，激活NAc的GABA能投射神经元，而实现奖赏效应的编码；可卡因和苯丙胺类兴奋剂作用于NAc内的多巴胺能神经末梢，可卡因通过抑制质膜多巴胺转运体阻断多巴胺重摄取；苯丙胺类兴奋剂既能抑制质膜多巴胺转运体阻断多巴胺重摄取，也能通过逆转囊泡单胺转运体2和质膜单胺转运体功能、促进多巴胺逆转运增加多巴胺释放而增加细胞外多巴胺含量，从而上调VTA-NAc的多巴胺神能经通路功能；大麻可通过激活GABA能神经元和谷氨酸能神经元上的CB1受体而增加VTA多巴胺能神经元的放电和NAc内的多巴胺浓度；尼古丁可激活位于VTA多巴胺能神经元的α4β2烟碱型乙酰胆碱受体，从而增加VTA多巴胺能神经元末梢在NAc内的多巴胺释放；乙醇可通过作用于GABA受体和NMDA受体，以某种间接方式增加NAc的多巴胺释放。
（2）谷氨酸系统（glutamate system）：
在成瘾启动和形成过程中，多巴胺系统的参与是必需的；而在成瘾维持和复吸中，谷氨酸系统的参与是不可或缺的。大量证据表明，药物引起的欣快感及成瘾的启动需要NAc内多巴胺的释放，而随着反复用药则引起PFC及其投射到NAc等核团的谷氨酸能神经元参与，因此有学者提出从偶然性用药发展为规律性用药，从规律性用药模式下的复吸发展到强迫性用药模式下的复吸经历了从中脑边缘皮质多巴胺系统到前额叶皮质谷氨酸系统，再到皮质纹状体谷氨酸系统占主导地位的过渡。
在药物成瘾过程中，谷氨酸直接或间接调节多巴胺系统功能；同样，多巴胺也能通过中脑边缘皮质投射而影响谷氨酸功能。VTA的多巴胺能神经元活性受来自PFC、杏仁核、海马等谷氨酸能神经投射的支配。一方面，传入VTA的谷氨酸能神经纤维支配多巴胺能神经元胞体，提高了多巴胺能神经元胞体的兴奋性，促进了NAc内多巴胺的释放；另一方面，传入NAc的谷氨酸能神经纤维支配多巴胺能神经元的末梢，通过突触前机制也促进了NAc内多巴胺的释放。NAc内的GABA能中等棘状神经元的树突棘同时与多巴胺能末梢和谷氨酸能末梢形成突触连接，其活动受到这两类神经递质的共同调节。因此，谷氨酸也能调节依赖于中脑边缘多巴胺系统的行为敏化。行为敏化的形成需要VTA谷氨酸释放的短暂增加，从而激活VTA的多巴胺能神经元，使其放电增强，进而引起该环路多巴胺释放的增加；VTA内微注射谷氨酸受体阻断剂能阻断精神活性物质引起的敏化。与NAc类似，背侧纹状体也同时接受多巴胺能投射和谷氨酸能投射而控制其功能，因此，谷氨酸系统也参与强迫性用药、觅药行为的调控。总体来说，药物使用初期谷氨酸系统尚未发生适应性改变，随着用药时间延长和剂量增大，PFC对NAc的谷氨酸能支配减弱，使得皮质纹状体功能增强，产生强迫性用药和强迫性觅药。
由于长期戒断后复吸的根本原因是异常顽固的成瘾记忆，而谷氨酸及其受体是介导长时程记忆的关键，因此对复吸具有决定性作用的是谷氨酸而非多巴胺。
（3）其他神经递质系统：
除了多巴胺和谷氨酸外，内源性阿片肽、GABA、5-羟色胺等神经递质通过与多巴胺、谷氨酸系统相互作用，参与了药物成瘾过程。例如，内源性阿片肽和5-羟色胺调节多巴胺系统功能，GABA不仅调节多巴胺系统，还调节谷氨酸系统功能。