（二）发病机制
1.内源性阿片系统与阿片类药物依赖
（1）阿片受体：阿片类药物依赖与阿片类药物作用于阿片受体的过程关系密切。阿片类药物依赖主要与M阿片受体有关，敲除M阿片受体基因的小鼠对吗啡不产生耐受和依赖。许多阿片受体在阿片受体激动剂的反复作用下出现下调现象，说明机体对阿片类药物具有耐受性和依赖性。长期反复使用较高浓度的阿片类药物可使阿片受体下调，其机制可能为膜上阿片受体发生胞吞及阿片受体基因表达减少。但阿片类药物急性作用时，阿片受体转为活化状态并发生上调，阿片受体基因表达增加。
（2）内源性阿片肽：在正常生理状态下，内源性阿片肽与阿片受体相互作用，调节并保持着机体内各系统之间的功能平衡。目前认为，当大量外源性阿片类物质进入体内与阿片受体竞争性结合，通过反馈机制使内源性阿片肽的表达、合成、释放、降解以及受体敏感性和受体偶联等一系列生理过程都发生改变，从而导致机体形成一种完全依赖外源性阿片类物质才能维持生理功能的特殊状态，造成与阿片类药物依赖有关的一系列神经生理功能的变化。
2.神经递质系统与阿片类药物依赖
（1）DA系统与依赖：MLDS是奖赏效应过程中传递DA的专一性通路。精神活性物质刺激、DA释放、奖赏效应与觅药行为之间存在相互促进的作用。Berhow等发现阿片类药物能引起边缘系统伏隔核和皮质下运动区的背侧尾状核细胞外DA含量增加。阿片类药物不是通过DA受体而是通过阿片受体作用于DA能神经元的。其途径：①直接导致DA释放增加；②阻止DA被神经元重新摄取；③抑制GABA神经元兴奋，解除对DA神经元兴奋的抑制；④导致DA增多，刺激有关细胞，使机体产生陶醉和欣快感。阻断DA受体可使这种作用减弱。阿片类药物依赖过程中，中枢DA含量增加，并在较高的水平建立适应性平衡，一旦停药后，DA含量逐渐下降，便会出现戒断症状和强迫性觅药行为。
（2）兴奋性氨基酸系统与依赖：中枢神经系统内含大量的兴奋性氨基酸，脑和脊髓中任何引起细胞外兴奋性氨基酸浓度异常增高的病理变化，都会产生兴奋性毒性。在阿片戒断状态下，蓝斑核神经元的Glu和NMDA水平明显增加，Glu长期脱敏与阿片戒断症状呈正相关，应用NMDA受体拮抗剂可减轻戒断的相关症状。长期使用阿片类药物，可促进依赖者神经元和行为的可塑性发生变化，并且是由兴奋性氨基酸受体介导的。阿片类药物还有活化兴奋性氨基酸受体的效应。由此可见，兴奋性氨基酸系统在阿片类药物依赖的发展和引起戒断综合征中发挥重要作用。
（3）5-HT系统与依赖：许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中枢5-HT水平增高。5-HT受体亚型中5-HT3是唯一直接门控离子通道的受体。该受体活化可使Na+和K+通道开放，导致神经元去极化与脱敏，从而使存储的神经递质，如DA等释放，在阿片类药物依赖中发挥作用。5-HT3受体拮抗剂则可减轻阿片类药物依赖强迫性用药的行为。
（4）NE系统与依赖：脑内NE系统支配着与精神、情绪活动有关的重要脑区，如杏仁核、海马和脑皮质等。电生理资料证明，阿片受体和-肾上腺素受体都能紧张性抑制蓝斑核神经元的放电活动，调控NE的释放和合成。阿片类药物作用初期可直接兴奋NE神经元，另外还可能阻碍NE的重新摄取和抑制中枢单胺氧化酶的活性，使NE增多，从而提高情绪，引发欣快感。长期作用时，NE神经元的活性减弱，必须加大用量才能取得当初的药效。长期应用阿片类药物后，抑制内源性阿片肽的合成和释放。突然停药时，蓝斑核NE上行系统脱离抑制，α2-肾上腺素受体的反馈性抑制也不足以弥补，造成NE水平相对增高而产生戒断症状。因此，应用抑制NE能神经元活性的药物，可以缓解阿片戒断症状。临床上应用外源性α2-肾上腺素受体激动剂可乐定抑制NE能神经元的超量活动，对阿片戒断综合征的心慌、腹痛、腹泻和情绪波动有一定的治疗效果。
（5）其他递质系统与依赖：一氧化氮（NO）是近年发现的一种不同于传统的信息传递分子，其发挥作用的机制之一是提高靶细胞的cGMP水平，即NO-cGMP途径。目前已有大量证据表明，NO在外周及中枢的不同水平参与痛觉调制。在阿片类依赖和戒断状态下，NO合成酶激活，NO释放量增加，从而导致cGMP水平升高。另外，由NO。转化而成的自由基也可能参与神经兴奋性毒过程。对NO合酶抑制剂的研究发现，它阻断阿片戒断具有潜在的作用。阿片类药物的长期作用，可使机体产生和释放一些具有抗阿片作用的生物活性物质，包括神经肽、胆囊收缩素等，在阿片耐受和依赖形成过程中，机体逐渐适应这一状态，一旦停药，由于这些抗阿片肽物质的相对增多而诱发戒断症状。现已证实，CCK-8有明显的抗吗啡作用，可阻断其镇痛效应，慢性注射吗啡则中枢CCK-8释放明显增多，可能是形成吗啡耐受和依赖机制之一。(https://www.daowen.com)
3.受体后信使系统与阿片类药物依赖
（1）G蛋白-cAMP系统：G蛋白-cAMP系统的变化至少体现于基因表达水平上。已经观察到，阿片类药物急性作用使蓝斑核神经元中的c-fos表达水平下降，长期作用也保持该水平，使用纳洛酮诱发戒断症状时，c-fos和c-jun基因表达率增大数倍。同样，急性阿片作用使CREB磷酸化减少；长期作用时，该作用较缓和，骤然停药使CREB的磷酸化比率大增。这说明G蛋白-cAMP系统对基因表达的调控主要有两条途径：①阿片类药物长期作用于受体，导致cAMP、Ca2+等第二信使水平升高，激活第二信使依赖性蛋白激酶，直接使蛋白质的转录因子磷酸化与活化；②蛋白激酶通过活化与磷酸化介导CREB和CREB样蛋白，刺激即早期基因c-fos和c-jun的表达。
（2）钙调蛋白和Ca2+∶Ca2+的许多作用和钙调蛋白有关，Ca2+可拮抗吗啡镇痛效应，而Ca2+拮抗剂和EDTA可增强吗啡镇痛效应。阿片类药物可以抑制N2型和T2型Ca2+通道电流，阻止Ca2+内流，从而使神经元内Ca2+含量下降，抑制神经元的放电。阿片类药物的急性作用使细胞内Ca2+和钙调蛋白活性降低，而耐受和依赖时Ca2+和钙调蛋白活性增加。钙拮抗剂如维拉帕米、尼莫地平等可通过中枢和外周两种机制抑制Ca2+流入神经细胞，从而影响递质释放，缓解阿片戒断症状。
4.心理依赖与躯体依赖形成基础
（1）心理依赖与MLDS：所有精神活性物质都能直接作用于脑内奖赏系统，最终导致伏隔核DA释放增多，产生奖赏效应造成心理渴求。其中中脑腹侧被盖区和伏隔核是奖赏系统的最后共同通路。中脑腹侧被盖区是MLDS神经胞体所在部位，上行通路通过内侧前脑束投射到伏隔核。正常情况下，中脑腹侧被盖区的DA能神经元受GABA中间神经元抑制，使用阿片类药物后，抑制了GABA能神经元的紧张性抑制，刺激了DA释放。实验发现，同时应用GABA受体兴奋剂巴氯芬与海洛因可明显抑制阿片类药物依赖大鼠的自身给药行为。显微注射巴氯芬至中脑腹侧被盖区可减弱海洛因的正性强化作用且明显抑制DA释放。这种抑制作用可被GABA受体拮抗剂2-羟基沙氯芬阻断。此外，预先注射GABA转氨酶抑制剂γ乙酰基氨基丁酸可完全抑制急性应用海洛因后伏隔核的DA增多。
（2）心理依赖与兴奋性氨基酸：联合应用NMDA拮抗剂MK-801与安非他明、吗啡，不出现行为敏化，停药后不出现戒断症状。阿片类药物依赖大鼠脑内伏隔核内Glu浓度高出正常动物50%～100%。慢性给予阿片类药物可造成中脑腹侧被盖区功能神经元上的a-氨基羟甲基异恶哩丙酸受体亲和力上调，同时引起a-氨基羟甲基异恶哩丙酸受体基因表达增强。当戒断时，Glu作用于超敏的a-氨基羟甲基异恶哩丙酸受体，使DA能神经元活动进一步增强，是引起心理渴求的重要原因。Glu对于中枢神经元敏化是非常必需的，而且这种敏化现象与学习记忆过程中的可塑性变化具有共同之处。
（3）心理依赖与5-HT：研究表明，阿片类药物的依赖与5-HT活性变化有关。减弱5-HT功能的药物，如5-HT2、5-HT3受体拮抗剂可阻断吗啡、苯丙胺、可卡因形成的位置偏爱，用5，7-二羟色胺（5，7-dihydroxytryptamine）选择性损毁伏隔核区5-HT能神经末梢，可减弱吗啡的偏爱效应。使用5-HT1或5-HT2受体激动剂可加重纳洛酮诱发的躯体戒断反应。
（4）躯体依赖性：蓝斑核是大脑NE主要核团，阿片类药物戒断症状被认为主要由蓝斑核介导。阿片类药物急性应用，可抑制蓝斑核放电效应，致NE释放减少。长期应用时，补偿持续抑制的作用，cAMP上调，增加了蓝斑核内Na+通道激活量，神经元的放电率恢复正常，NE恢复正常。当停药或应用阿片类受体阻断剂诱发戒断时，上调的cAMP途径缺乏对抗，导致神经元的戒断性激活，NE释放，出现急性戒断症状。临床应用可乐定等α2-肾上腺素体受激动剂在突触前与受体结合，使DA释放及转化减少，能有效缓解戒断症状，证实了上述理论。此外，可乐定及其类似物ST-91皮下注射或脑室内注入，都能有效抑制戒断期大鼠应激性刺激后的觅药行为，而双侧蓝斑内显微注射并不能抑制觅药行为。损伤被盖NE能神经元后却能部分抑制觅药行为。推测可乐定的作用部位不是蓝斑，而被盖NE能神经元的激活与应激性刺激后的复吸有关。蓝斑核NE的释放是阿片类药物依赖形成中负性强化的物质基础。阿片类药物依赖者为避免产生戒断症状，持续滥用阿片类药物。而脱毒后应激性刺激引起的复吸与脑内其他部位的NE能神经元有关。