定量资料来源
1.一般患者问卷调查
本研究组分别于2020年和2022年开展了两次患者问卷调查，以获取并跟踪MS患者包括基本特征、健康状况、卫生资源和服务利用、疾病经济负担等在内的信息。MS作为一种罕见病，患者人数较少且分散在全国各地，信息难以掌握，实地调查收集数据较为困难。因此，研究组与罕见病公益患者组织进行合作，以从患者组织方联系到更多MS患者。该患者组织通过微信群组织、管理MS患者约3 000人，约占全国MS患者9%。
患者调查均在线上开展，经由患者组织通过微信群等途径发放电子问卷，并号召MS患者完成调查。只有经医生确切诊断为MS的患者才有资格参与，患者在入组前需要提供相关诊断证明。由于MS患者存在不同程度的身体残疾和认知障碍，部分症状较严重患者的自主能力受限，同时还有部分老年和儿童患者使用手机或网络不便，因此存在患者的亲属照护者代替患者加入微信群讨论病情、学习治疗经验的情况。根据既往经验，代替患者入群的亲属多为其配偶、父母或成年子女，对患者疾病与治疗情况较为了解。因此，为了获得全面的患者信息，本研究允许在患者自身无法自主回答问卷时，其入群的照护者作为患者的代理人代答问卷。而对于能够自主回答问卷的患者，我们仅允许患者本人作答。
（1）2020年度问卷调查（下文简称“2020年患者调查”）
2020年6月，本研究组首次采用线上问卷的方式从MS患者那里收集相关信息。采用便利抽样的方式，共招募患者477名。问卷共有21个问题，旨在获取MS患者的人口学基础数据（例如，年龄、性别、居住地和就业状况等）、健康状况（例如，自我报告健康状况、EQ-5D评分、EDSS评分等）、资源利用（例如，诊断、治疗服务利用，正式和非正式照护利用，残疾辅助器具的使用等）和相关费用（包括直接医疗费用、直接非医疗费用、间接成本等）。
自我报告的健康状况采用由“优秀”“很好”“良好”“一般”和“差”组成的5级量表进行评估。
本研究使用EQ-5D-5L来描述患者的健康相关生命质量。该量表由欧洲生命质量学会（EuroQol）开发，是一套测量健康状态的标准化量表。该量表主要由两部分组成：EQ-5D描述系统（descriptive system）和EQ-5D视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）。在描述部分，主要以行动能力（mobility）、自我照顾（self-care）、日常活动（usual activities）、疼痛/不适（pain/discomfort）、焦虑/抑郁（anxiety/depression）这五个维度来描述健康状态，问卷要求受访者根据自己的健康状态，在每个维度中选择最适合自己的选项。EQ-VAS是在一条垂直的标尺上，记录受访者的自评健康状态。标尺的刻度是0～100，0表示“您想象中最差的健康状态”，100表示“您想象中最好的健康状态”。受访者的自评信息可用作健康结果的定量指标。随后，我们根据中国EQ-5D-5L健康效用积分体系计算得到不同健康状态的患者的健康效用值。健康效用（health utility）指人们对特定健康状态的偏好程度，取值通常为0～1，其中0代表死亡状态，1代表完全健康状态；同时允许存在负值，用以表示差于死亡的健康状态。
在疾病的治疗和管理过程中，专业人员常使用扩展残疾状况量表（expanded disability status scale，EDSS）评价患者神经功能障碍和疾病的严重程度，评分范围为0～10分，得分越高表明神经功能缺损程度越严重。在MS领域既往研究中，疾病进展状态也可以通过询问患者来间接测量。本研究通过患者对自身当前状态的描述来反映其EDSS分段得分。EDSS≤3.5：“能够无限制或无障碍地行走”；EDSS 4～6.5：“能够行走，但有视觉、感觉或运动等功能系统障碍”或“只能拄着拐杖行走”；EDSS≥7：“活动仅限于轮椅”或“卧床不起”。这种患者自我报告残疾水平的衡量标准与关于自我报告残疾状况量表（self-reported disability status scale，SRDSS）的研究一致。
直接费用包括直接医疗费用和直接非医疗费用。直接医疗费用包括病程中门诊和住院期间发生的诊断、治疗和药物费用等，并通过“过去一年的总医疗费用”问题明确界定并向受访者询问。此外，我们还要求受访者提供“过去一年扣除各种医疗保险救助后的个人自付费用”信息，以计算患者自付支出占直接医疗费用的比例。直接非医疗费用是与疾病和医疗服务的获取直接相关的非医疗性费用，在本研究中包括患者因病就诊或住院所花费的个人费用（如交通、住宿、营养、日常生活照护费用），以及患者因病带来的生活上的改变（如购买拐杖、轮椅等辅助用具费用）。
间接成本是指MS患者及其非正式照护者因为疾病所导致的时间损失和相关生产力损失。非正式照护者在本研究中被定义为患者的家庭成员或亲属。MS疾病的间接成本，由患者及其家属的工作情况和照护时间，结合社会平均生产力水平折算获得。
（2）2022年度问卷调查（下文中简称“2022年患者调查”）
2022年7月，我们于线上开展了第二次患者问卷调查，在完善问卷的基础上，也进一步改进了抽样方法，以确保样本人群具有更好的代表性。问卷内容包括患者人口学基本特征、疾病状态与健康状况、用药与诊疗现状、卫生服务利用以及疾病经济负担等信息见附录1。
①样本量计算
我们使用DMT药物利用比例作为关键结果指标，以横断面单纯随机抽样方式计算样本量。样本量计算使用如下公式：
(https://www.daowen.com)
式中，n为抽样人数样本量；p为预期DMT利用率，根据预调查结果设定为29.5%；d为容许误差，此处取值0.04；Z 1-α/2为显著性检验统计量，当α设定为0.05时，95%置信区间所对应的Z 1-α/2取值为1.96。进一步采用患者总人数进行校正，N为有限总体包含的单位数，即全国范围内多发性硬化患者总数，根据MS发病率、患病率以及全国人口总数计算获得多发性硬化患者总数约为38 965人。因此，经校正后的样本量n c为494人。此外，本研究考虑20%的不应答率，则抽样人数为618人。
②质量控制与数据保存
我们在患者组织提供的名单内采用简单随机化方式抽取618名患者组织成员（包括患者本人及由代理人代表的患者），形成初步抽样名单。在发放问卷前，根据患者组织提供的信息及群内备注信息，确定调查对象身份（患者本人或其代理人）。随后，我们向患者或患者亲属等代理人发放问卷，鼓励、号召抽样名单内患者或患者代理人填写问卷，同时也允许其他未在抽样名单中的患者或其代理人填写问卷并进行标记，并在分析阶段对抽样名单内外样本数据进行比较后发现两组之间在疾病、服务利用、医疗保障等方面不存在系统性差异。
本研究在调查问卷中设置有检验题，检验患者是否属于乱填、错填或患者与亲属重复填写。同时，研究人员在调查完成后的一段时间内进行数据的核验，当有缺失或异常数据时，对被调查者进行了回访，完善数据。
③数据清洗
此次调查最终回收问卷740份，其中患者本人作答617份，亲属代答123份。剔除未正式确诊、非中国大陆患者以及重复问卷7份，并进一步剔除对疾病和用药史填写不清、参加临床试验或使用海外代购药品等患者样本。共获得有效问卷642份，筛选过程如表1-2所示，有效填答率为86.8%。
表1-2 2022年患者调查目标人群筛选
2.针对医院就诊患者的医患问卷调查（下文简称“2021年医院端调查”）
MS作为一种罕见病，患者对疾病的认识可能较为有限，从而导致患者问卷调查的全面性和准确性受限。为了对单一患者填写的问卷调查进行补充，2021年我们与相关调研机构合作，从MS患者就诊医院端发起了横断面调查，旨在收集真实世界临床实践信息，并进一步明确当前的疾病管理以及患者和医生报告的疾病影响信息。
调查采取便利抽样的方法，使用公开的医院及相关科室名单，在全国九个省市[2]招募二级以上医院的神经内科和康复科医生。受访医生的纳入标准为：为多发性硬化患者制定诊疗方案，并能够报告患者病史；每月至少会诊三名多发性硬化患者。招募到医生后，从医生处获得患者信息，纳入最近在其处就医的六名多发性硬化患者。
受访患者的纳入标准为：年龄18岁及以上；经医生确诊为多发性硬化，且受访时未参与临床试验；对于在康复科就诊的患者，其EDSS评分为6分或以上。在获取知情同意后，邀请医生和患者分别填写调查问卷。
受访医生负责填写患者就医记录问卷，包括患者基本信息、多发性硬化相关症状、疾病监测和评估（包括当前EDSS评分）、住院和门诊等卫生服务利用情况以及当前治疗方案与合并症等信息。患者填写的调查问卷则从患者视角收集了个人信息、自评症状和患者生活质量等信息，并向患者询问多发性硬化导致其生活变化的信息，包括就医过程中花费的交通费用，其他因病产生的直接非医疗费用（例如购买拐杖及轮椅），以及因病导致的生产力损失等。
3.患者就医费用机构调查数据（下文简称“2020年机构费用调查”）
由于患者报告的医疗费用可能存在回忆偏倚，为了更加准确地获取患者的就医费用，我们调取了2020年上海市卫生健康信息中心多发性硬化患者就诊费用明细数据，获取多发性硬化患者在医疗机构中就诊时实际门诊和住院费用，以及其他相关合并症治疗费用。这些费用经过标化处理后，将结合上述患者及医患问卷调研中获取的卫生服务利用信息，用以计算多发性硬化带来的直接医疗费用。