10.1　脑的结构与功能

哺乳动物神经系统由两部分构成：中枢神经系统和外周神经系统。其中，中枢神经系统包含脑和脊髓。脑是人体中最复杂的器官，是难以触及的研究对象。脑与神经系统其他结构一起，决定了我们的意识、感知、思考、运动等能力。人与其他物种的脑进化差异，也是人类独特性建立的关键基础。在介绍脑类器官技术之前，我们先简要阐述脑的基本结构组成。

伴随早期胚胎发育，由外胚层组织形成神经管，该结构即整个中枢神经系统的起源。神经管最前段随后分化形成三个初级脑泡（primary vesicles），由发育轴从前到后，分别为前脑（prosencephalon）、中脑（mesencephalon）和后脑（rhombencephalon）。位于后脑尾部的神经管则发育为脊髓［图10-1（a）］。前脑进一步发育出三个主要结构：端脑（telencephalon）、间脑（diencephalon）和视泡（optic vesicle）［图10-1（b）］。最终，端脑发育为大脑皮层（cerebral cortex）和基底端脑（basal telencephalon），间脑发育为丘脑和下丘脑，视泡发育为视网膜（retina）和视神经（optic nerves）。从神经管位置再往后看，后脑会最终发育为小脑（cerebellum）、脑桥（pons）和延髓（medulla oblongata）。以上不同区域共同发育，即构成了完整的脑。当然，从更精细的角度审视人脑结构、功能单元，其组成要远比这里描述的复杂。其中，包括功能性脑区、核团、环路，都是深入认识脑结构和功能的重要环节，也是目前仍需探索的前沿问题。

图10-1　脑的结构与细胞构成

（a）神经管初级脑泡分布图；（b）初级脑泡中前脑进一步发育示意图；（c）发育皮层的细胞构成示意图(https://www.daowen.com)

在上述脑结构中，对大脑皮层的关注可能最为广泛。这也是为什么我们后面要提到的脑类器官研究，大多聚焦于大脑皮层的原因。从功能上，大脑皮层主要负责意识、感知、语言、记忆、自主运动控制等脑功能的形成，可以说是负责高级脑功能建立的关键区域。当然，大脑皮层的发育与功能也依赖于与其他脑区的紧密联系。比如，大脑皮层对视觉、听觉、触觉等感觉信息的处理，依赖于皮层与其他脑区如丘脑之间的神经环路功能。又如，位于两个脑半球中的皮层神经元也时刻通过胼胝体（corpus callosum）进行信息传递。因此需要认识到，虽然从结构上脑被划分为若干区域，但不同的脑区域之间存在着密切连接与信息传递，从而得以共同构成一个完整的中枢神经功能单元。

脑的细胞成分可分为两大类：神经元和胶质细胞。神经元负责感知、传递、处理信息并发出指令。胶质细胞早期被认为是扮演隔绝、支持神经元的角色（正如其名称“胶质”所指），但随着研究的深入，胶质细胞更多重要的功能不断被揭示出来，比如参与神经信号传递调控等。需要指出的是，无论是神经元还是胶质细胞，取决于脑区的不同，其细胞的类型、状态、功能等又会有很大差异。比如，大脑皮层区域含有大量以谷氨酸为神经递质的兴奋性神经元，以及占比较少的以γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）为递质的抑制性神经元，它们共同构成了大脑皮层的功能神经网络；中脑区域存在以多巴胺为递质的神经元，它们参与着运动、奖赏等脑环路功能，是帕金森症中受影响的主要细胞类型；小脑中也含有多种抑制性和兴奋性神经元类型，它们共同支撑着小脑执行运动控制中心的功能。同样，脑中的胶质细胞也包含不同类型，包括数量最为众多、分布最为广泛的胶质细胞——星型胶质细胞（astrocyte）、负责髓鞘化神经元轴突的少突胶质细胞（oligodendrocyte）、执行免疫屏障功能的小胶质细胞（microglia）等。

由于经典的脑类器官系统主要重现了人大脑皮层发育，此处我们将以人大脑皮层为代表具体介绍其细胞构成［图10-1（c）］。上面提到了，大脑皮层发育自端脑，即神经管最前端。发育起始时，此处由单层的神经上皮细胞（neuroepithelial cells）构成。伴随着器官发生，自神经上皮细胞分化出脑室区放射状胶质细胞（ventricular radial glia，v RG）。v RG一方面可通过对称分裂进行自我扩增，或通过非对称分裂产生顶侧中间前体细胞（apical intermediate progenitor cells，apical IPCs）；另一方面，v RG向基底侧（即软脑膜一侧）延伸出放射状突出结构，为新生神经元的迁移提供引导。随着发育的进行及神经前体细胞的大量产生，脑室下区（subventricular zone，SVZ）形成并发展为两部分：内脑室下区（inner subventricular zone，iSVZ）和外脑室下区（outer subventricular zone，oSVZ）。其中，iSVZ主要含有基底侧IPCs（basal IPCs），oSVZ则含有基底侧IPCs和大量的外放射状胶质细胞（outer radial glia，oRG）。值得注意的是，oSVZ及其中富集的o RG，是人与啮齿类动物如鼠之间大脑皮层发育的关键差异。与v RG类似，oRG也可自我扩增或分化为IPCs，从而为皮层发育提供了更多的前体细胞来源。另外，v RG也向软脑膜侧延伸放射状突出结构，以引导新生神经元迁移，而v RG作为神经元迁移支架的功能于孕中期左右终止并由oRG接替。自神经前体细胞分化而来的新生神经元迁移、成熟，最终形成大脑皮层。大脑皮层由外至内可分为6层结构，不同层的神经元类型、投射模式均有不同。

在产前发育阶段，oSVZ从主要产生神经元转而产生胶质细胞，包括星型胶质细胞和少突胶质细胞。而小胶质细胞则起源自卵黄囊前体细胞（yolk sac progenitor），随后迁移至中枢神经系统，包括脑。此外，来源自中胚层的血管组织也广泛分布于脑组织中。这些非神经元细胞组分，同样也是脑发育与功能塑造必不可少的部分。