11.1.1　视网膜的结构和功能

视觉是人类和大多数哺乳动物获取外界信息的主要感知方式，约有80%的外界信息通过视觉获取。眼睛是视觉信息的输入端，接收环境中的光信号，将其折射、聚焦和投射至视网膜。视网膜居于眼球壁的内层，与大脑同源分化来自神经上皮细胞（neural epithelium）。视网膜包括六大类神经元细胞和多种胶质细胞，这些细胞形成3个细胞层和2个突触层。6种神经元分别是视杆细胞（rods）、视锥细胞（cones）、水平细胞（horizontal cells）、双极细胞（bipolar cells）、无长突细胞（amacrine cells）和视神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）（图11-1）。视网膜中的胶质细胞主要包括Müller细胞、星形胶质细胞（astrocytes）和小胶质细胞（microglia），但只有Müller细胞与视网膜神经元一起由视网膜前体细胞（retinal progenitor cells）分化而来。视锥细胞与视杆细胞可以对光信号做出响应，被统称为感光细胞（photorecepters）。还有一类自感光神经节细胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells，ip RGCs）是一种不同于视锥和视杆细胞的第三类感光细胞，其主要功能是参与调节生物体昼夜节律、瞳孔对光反应等非图像视觉活动。

视觉信息通常是由感光细胞把光信号转换成电信号，然后通过双极细胞传递至RGCs，再由它们把信号传递给大脑。感光细胞密集地排列于视网膜最内侧，它们的胞体构成了视网膜的外核层（outer nuclear layer）。感光细胞与双极细胞和水平细胞形成突触连接，这些突触结构则构成了视网膜的外网状层（outer plexiform layer）。无长突细胞接收双极细胞的输入，并且通过侧向投射影响周围的双极细胞、其他的无长突细胞和RGCs。水平细胞、双极细胞、无长突细胞和Müller细胞的胞体组成视网膜内核层（inner nuclear layer）。双极细胞、无长突细胞与RGCs形成的突触连接构成了视网膜的内网状层（inner plexiform layer）。RGCs胞体位于视网膜神经节层（ganglion cell layer），负责把收集到的信号通过视神经（optic nerve）继续传输给神经中枢。

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图11-1　人眼结构和视网膜细胞结构示意图

视网膜细胞是由视网膜前体细胞（retinal progenitor cells）分化而来。视网膜前体细胞具有自我复制（proliferation）和持续分化（differentiation）为各种视网膜细胞的能力。视网膜的形成过程在不同的物种中有所差异，例如小鼠视网膜发育是从胚胎第9天开始，持续到出生后第7天，总共大约3周的时间；而斑马鱼的视网膜发育只需两三天就可完成。人视网膜发育是从胚胎期4周开始，并持续到出生后。尽管发育时间的长短在各物种中有所不同，但视网膜前体细胞向各类视网膜细胞的分化顺序在各物种中是相对一致的。通常，RGC细胞是最早出现的细胞类型，接下来是水平细胞和视锥细胞，然后是视杆细胞和双极细胞，最后分化出来的是Müller细胞［1］。

视网膜细胞生成是由多种基因和信号通路协同调控的复杂过程。一些转录因子（transcriptional factors）在视网膜前体细胞往各细胞类型分化进程中起到决定性的作用，如PAX6、RAX和SOX2等，它们可以维持视网膜前体细胞的增殖和多能性。在视杆细胞生成的过程中，转录因子NRL发挥着重要作用，它决定视网膜前体细胞分化为视杆细胞而不是视锥细胞。NRL可以结合到视杆细胞特异性基因的增强子上，如Rhodopsin和Pde6b等，从而促进这些基因的表达［1，2］。此外，NRL还可以抑制视锥细胞特异性基因的表达，如Opn1sw和Arr3等，从而抑制视锥细胞的分化。THRB主要促进视锥细胞的生成。核受体Thrb缺失的小鼠中，视锥细胞缺乏M opsins，表达S opsins。此外，Thrb在发育过程中随着甲状腺激素水平的增加，协调视锥细胞opsins的排列。Rorβ是视杆细胞和视锥细胞分化中的双重调节器。RORβ是一种孤儿核受体，Rorβ-/-小鼠的视网膜缺乏视杆细胞，并具有过多的S视锥细胞，类似于Nrl-/-小鼠。在Rorβ-/-小鼠中，Nrl没有表达，表明Rorβ在光感受器分化路径中位于Nrl的上游。这些转录因子之间也存在相互作用和协同作用，形成一个复杂的网络，以确保视锥细胞生成的时空精确性和多样性。