16.1　类器官与疾病资源库

随着对多器官、多物种类器官培养体系的不断探索和建立，科学家们将正常组织干细胞或祖细胞来源的类器官培养系统快速成功地推向了疾病研究，特别是肿瘤研究领域。由于类器官具有人源性，拥有与捐赠者器官高度相似的组织排布和空间结构，可模拟器官发育和形成的动态过程，在体外长期扩增中具有基因组稳定性，并能够形成活体生物库进行高通量筛选等优势，成为近年来备受关注的体外模型。比如，胃肠道和结肠直肠癌来源的类器官，与其各自的活检样本在组织形态结构、突变谱、基因拷贝数、常见临床诊断标志物等高度相似［3，4］。Mattero Boretto与合作者从林奇综合征（Lynch syndrome）患者的子宫内膜增生活检组织中也建立了能够长期扩增的类器官［5］。林奇综合征子宫内膜类器官（endometrial organoids，EOs）靶向重新测序表明，影响错配修复（mismatch repair，MMR）基因（MSH 2和MSH 6）的特定突变保留在相应的类器官中［6］。因此，Hyp EOs再现了疾病易感性、疾病表型和遗传学的相关性，有助于探索人群疾病易感性与细胞增生表型及其向癌症发展的分子机制。由患者来源类器官构建的疾病资源库，一方面可以用来研究肿瘤细胞异质性及发病机制，另一方面可用于高通量药物筛选和药敏实验等，为个性化精准医疗进一步发展奠定基础。

3D类器官与多个类器官联通共培养研究体系代表新兴的人体生理学、药理学与肿瘤演进研究新模式，它把人体生理学功能的分子与细胞器时空动力学凝聚在更小的可视化维度（如直径为10 cm空腹胃与100μm直径的胃类器官），使细胞生理学分子运动的场景在现代显微镜下清晰可见。如3D类器官能有效地展示胃炎-胃癌的演进过程，从正常胃黏膜感染幽门螺杆菌，到浅表性胃炎—萎缩性胃炎—肠化生—异型增生—胃癌的发展过程［7］。(https://www.daowen.com)

此外，利用类器官模型结合新兴的基因编辑、器官芯片和单细胞RNA测序技术等，能够突破传统模型的瓶颈，在器官水平上为疾病可视化动态演进模型的建立、药物研发、精准医疗以及再生医学等提供有价值的信息［8］。其中，癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas）提供了大量的肿瘤相关基因突变与单核苷酸多态性数据。Fu与合作者绘制出首个常见癌症基因突变特异性BRAF V600E突变新生蛋白相互作用（neo-protein-protein interaction，简称neoPPI）网络草图，发现突变的氨基酸基团能直接诱导蛋白结合，形成新的肿瘤特有的相互作用［9］，可以为基于类器官的基因突变与单核苷酸多态性致病机制研究与靶向药物发现提供新技术平台［10］；与CRISPR-Cas9技术结合，可以通过对正常组织来源的类器官进行基因编辑来重现肿瘤的发生发展整个过程，从而解析癌基因驱动的肿瘤演进过程，并探索癌前病变进程中的相关信号通路或致病基因。