16.3.1　类器官与免疫系统

众所周知，肿瘤免疫微环境可以影响肿瘤的发生、进展、迁移等过程，已有文章报道，髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）与胰腺癌类器官共培养可以显著促进肿瘤的生长。因此，针对目前的类器官，迫切需要免疫系统的参与和共建培养，这将极大程度上拓宽类器官在疾病模型构建和药物筛选等方面的发展空间。

胃肠道是我们身体和外部世界交流的一个门户，其上皮细胞不仅帮助我们消化食物和吸收养分，当病原微生物（如细菌、病毒和过敏原）入侵时，胃肠上皮细胞会发出警报信号、触发免疫应答反应。当肠道功能障碍，或在发育过程中不能正常形成时，就会发生多种胃肠道疾病，如炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）等。最近，Michael Helmrath与合作者利用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）成功地开发了一种含有功能性免疫系统的肠道类器官［15］。为了评估免疫系统在发育过程中的作用，他们使用了经过基因改造的“人源化”小鼠来替代自体免疫系统，这使得移植的人类免疫细胞能够发挥作用。随后他们将类器官移植到小鼠肾脏周围的膜下，类器官可继续生长，直径可达到约0.5厘米。在12周、16周和20周时，他们收集了类器官，以分析其中包含的细胞类型。结果发现，类器官分别含有不同种类型的人类免疫细胞，这些免疫细胞来自人源化小鼠，其中包括CD45+细胞和肠道相关淋巴相关细胞（gut-associated lymphoid tissue，GALT）。因此，结果显示来自人源化小鼠的免疫细胞迁移到了类器官。值得一提的是，我们在这个实验中看到了与人类发育过程中相同类型免疫细胞向特化上皮细胞群的聚集，提示发育过程免疫细胞的时空动态特征。更有意思的是，大肠杆菌碎片可以刺激肠道类器官产生功能性M细胞——一种关键的免疫信号细胞。因此，类器官模型为研究胃肠道稀少免疫细胞提供了一个独特的技术平台，可帮助我们更多地了解影响消化道免疫介导的疾病机制，寻找新的干预机制。(https://www.daowen.com)

事实上，目前免疫系统与类器官共培养的方法主要有两种：①同时维持免疫系统和类器官的存活；②后续额外加入免疫系统与类器官短暂共存。例如，胃癌类器官与癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）共培养［16］，胰腺癌类器官与单核细胞、CAFs共培养［17］，以及癌类器官与外周血淋巴细胞共培养［18］等均已建立。与动物模型不同，类器官可以更准确地反映常见疾病状态的遗传条件，甚至可以模仿特定患者器官组织。如何优化三维上皮细胞类器官的培养条件与生长因子使用，使之含有一定比例、动态平衡的功能免疫细胞群将是未来三维类器官技术的发展方向。