16.2　类器官与新药临床试验

类器官在新药研发领域也在2022年8月出现了里程碑式的突破：FDA批准了全球首个基于“类器官芯片”研究获得临床前数据的新药进入临床试验（NCT04658472），意味着“类器官芯片”实验首次取代了传统动物实验，并且正式被官方认可。NCT04658472新药实验由赛诺菲和器官芯片公司Hesperos合作进行，用于治疗两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病，即慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）和多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）。事实上，由于人类代谢动力学特征与小鼠模式的巨大差异，近生理状态的3D类器官模型在新药研发方面正扮演越来越重要的作用［11］。

比如，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常见的肝脏疾病，并可发展为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）。已知的遗传变异仅解释了患有NAFLD/NASH风险的一小部分，相比病毒性肝炎等，非酒精性脂肪性肝炎演进的复杂性更高。由于驱动病情发生与发展的因素很多且动态交错，自然病程演进相对缓慢，如果靠动物模型对所有因素建模，挑战较大。全球有超过100个针对非酒精性脂肪肝炎的临床研究，但绝大多数治疗药物的三期临床试验结果令人失望，主要原因在于缺乏理想的病理演进实验模型和预测模型。Takanori Takebe与合作者设计了一个集合的人类脂肪性肝炎的类器官群体，来研究代谢状态对基因型—表型关联的影响［12］。在胰岛素不敏感的条件下，基于人群的表型分析预测了NASH的关键遗传因素，包括葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）基因突变-rs1260326：C＞T。对NASH临床队列的分析显示，GCKR rs1260326-T等位基因仅在糖尿病状态下可提高疾病的严重程度，但在非糖尿病状态下可减轻纤维化。转录组、代谢组和药理学分析表明，GCKRrs1260326突变导致了明显的线粒体功能障碍，并且二甲双胍不能逆转这种障碍。解除氧化机制减轻了线粒体功能障碍，并允许适应脂肪酸供应的增加，同时保护其免受氧化应激，为未来治疗糖尿病NASH的方法奠定了基础。因此，基于类器官的基因型-表型动态关联策略分解了代谢相关基因变异功能的时空效应机制，并为肝病的精准干预提供了丰富的信息与干预策略，从而筛选出干预炎症演进早期事件的有效靶向药物。(https://www.daowen.com)

从药物筛选和个体化治疗的角度看，利用不同来源的类器官样本库建立不同的原发性或转移性肿瘤类器官，并通过结合高通量筛选技术可获得抗肿瘤药物和高效预测肿瘤患者对不同药物的协同效应，有助于加速推动开发针对肿瘤异质性特征的个性化治疗方案。