靶向破骨细胞的药物

（一）RANKL单克隆抗体

核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、RANK、骨保护素（OPG）均属于肿瘤坏死因子超家族。正常情况下成骨细胞及骨髓基质细胞表达的Ⅱ型跨膜糖蛋白RANKL与表达于破骨细胞前体细胞或成熟破骨细胞表面的RANK结合，刺激破骨细胞的活化并激活下游的信号通路，导致骨溶解；同时成骨细胞和骨髓间质细胞还可分泌OPG（RANKL的可溶性阻断受体）结合RANK阻止这一进程，从而抑制骨吸收。因此，在生理状态下，RANK/RANKL/OPG系统对维持骨重塑的平衡至关重要。RANKL和OPG比值的动态变化，调节着破骨细胞的生成和激活，也决定着局部骨重塑的平衡。肿瘤细胞侵入骨质后，可以分泌RANKL和各种细胞因子，扰乱成骨细胞和破骨细胞的正常功能，破坏骨重塑的稳态，导致骨破坏的发生。地诺单抗是一种完全人源化的IG2单克隆抗体，能够特异性地与RANKL结合，阻止RANKL与其受体RANK结合，抑制破骨细胞的分化成熟及其活性，减少骨吸收。Stopeck AT等的研究显示，地诺单抗治疗的乳腺癌脊柱转移患者在首次SRE发生时间方面较唑来膦酸组延长3～4个月（HR=0.82，95%CI：0.70～0.95；P＜0.05），且骨代谢标志物水平也较唑来膦酸组下降明显，但总体生存率、疾病进展期、不良反应发生率方面两组无明显差异。Fizazi K等关于前列腺癌脊柱转移患者的Ⅲ期临床试验表明在首次SRE发生时间方面，地诺单抗组比唑来膦酸组延迟3.6个月（20.7个月vs17.1个月，HR=0.82；95%CI：0.71～0.95；P＜0.01），地诺单抗在延缓SRE发生时间方面优于唑来膦酸。Henry D等的临床试验结果也表明地诺单抗在延缓首次SRE发生方面不劣于唑来膦酸（HR=0.84，95%CI：0.71～0.98；P＜0.01），首次发生SRE时间较唑来膦酸延迟4.3个月（20.6个月vs 16.3个月）。基于以上试验结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于实体瘤脊柱转移患者的治疗。

（二）Src抑制剂

Src是一种由癌基因编码的非受体酪氨酸激酶，由癌基因编码，能促进细胞的增殖、分化、迁移。其在破骨细胞中高表达，激活后能够对破骨细胞的RANKL/RANK产生应答，对维持正常破骨细胞功能具有重要作用。而且Src可以通过抑制RUNX2靶基因和FGF2进而抑制成骨细胞增殖并诱导其分化。同时，体外试验和体内试验均表明抑制Src可以抑制多种肿瘤细胞的生长和迁移。正因为Src在成骨细胞、破骨细胞以及肿瘤细胞中扮演了多重角色，靶向Src已成为肿瘤脊柱转移研究的热点。临床研究中，敲除小鼠体内的Src将导致小鼠体内破骨细胞功能异常，小鼠发生骨硬化症。向Src缺失的小鼠体内注射肿瘤细胞，因为Src缺失，破骨细胞失去正常功能，小鼠体内并未产生肿瘤相关的骨破坏。达沙替尼（Dasatinib）是一种口服的小分子Src激酶抑制剂，目前已经被美国FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。目前有两项关于达沙替尼单独或联合治疗乳腺癌脊柱转移的临床研究正在进行中（NCT00566618，NCT00410813）。另外两种Src激酶抑制剂塞卡替尼（Saracatinib）和博舒替尼（Bosutinib）用于治疗肿瘤脊柱转移的研究也正在进行中。尽管有临床试验显示Src抑制剂在肿瘤脊柱转移中具有良好的应用前景，但相关的阳性临床试验结果尚缺乏。Src相关通路中还存在着其他更复杂的调控机制，尚需进一步探究。(https://www.daowen.com)

（三）Cathepsin K抑制剂

组织蛋白酶K（Cathepsin K）是破骨细胞表达的一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在骨质重塑过程中主要起胶原酶作用，能降解骨质中的有机质。因为过度的骨质重构是肿瘤脊柱转移发展中的关键过程，而且组织蛋白酶K还在多种肿瘤细胞中过表达，因此组织蛋白酶K成为一个潜在的治疗脊柱转移癌的靶点。奥当卡替（Odanacatib）是一种口服的组织蛋白酶K抑制剂，用于治疗绝经后骨质疏松和肿瘤脊柱转移。临床试验显示与奥当卡替结构相似的组织蛋白酶K抑制剂（L-235）能够减少乳腺癌脊柱转移动物模型中的骨破坏并抑制肿瘤的生长。Jensen AB等进行的随机、双盲临床试验中，使用奥当卡替治疗4周，可以明显抑制乳腺癌脊柱转移患者的骨质溶解，提示其可以作为治疗乳腺癌脊柱转移的一种新方法。两项Ⅲ期临床研究拟评估奥当卡替在降低乳腺癌患者脊柱转移发生率以及探究它在延长激素抵抗性前列腺癌患者首次脊柱转移发生时间方面的疗效和安全性，但由于某些原因试验未完成便被终止了，因此缺乏没有完整的数据进行分析。上述结果提示组织蛋白酶K抑制剂可能是一种新的恶性肿瘤脊柱转移治疗方法，值得进一步深入研究。

（四）mTOR抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的一种。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PIK3/AKT/mTOR）通路可以调控细胞的生长增殖，并与多种肿瘤的发生发展和骨转移包括脊柱转移密切相关。而且mTOR还与破骨细胞的增殖活化相关。mTOR是PIK3通路中的关键节点，可通过调控AKT的上下游通路发挥作用，使得mTOR成为一个非常有潜力的药物作用靶点。临床前试验已经证实抑制mTOR可以使多种肿瘤的生长受到抑制，破骨细胞的生存和活性也受到抑制。依维莫司（Everolimus）是一种特异性mTOR抑制剂。依维莫司联合依西美坦较单用依西美坦治疗雌激素受体阳性乳腺癌骨转移患者的无进展生存期明显延长（6.9个月vs 2.8个月，P＜0.01）。一项关于肾癌骨转移联合治疗的研究中相对于单独使用依维莫司，依维莫司联合唑来膦酸可以减少骨吸收标志物uNTX和CTX的水平，并且能显著延长中位无进展生存期（7.5个月vs 5.4个月，P=0.03）和首次SRE发生的时间（9.6个月vs 5.2个月，P=0.009）。上述两项研究纳入的骨转移患者中部分为脊柱转移，提示我们mTOR抑制剂可能是一种治疗肿瘤脊柱骨转移的有效药物，并且可以通过与其他药物联合使用发挥更好的疗效。