靶向骨质微环境

骨质中含有多种生长因子，如骨形态发生蛋白（BMPs）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子β（TGF-β）等，在骨质破坏后可被释放入骨微环境中。其中TGF-β与多种肿瘤的进展和预后相关，并且在骨转移过程中发挥重要作用。其在骨质中含量丰富，进入骨微环境后可进一步刺激肿瘤生长和肿瘤源性细胞因子的释放，从而形成恶性循环，加重骨损害。临床前研究表明，使用TGF-β抗体或TGF-β受体激酶抑制剂可增加乳腺癌小鼠模型骨密度。关于靶向TGF-β用于肿瘤患者和脊柱转移癌患者的研究正在进行中。此外还有关于骨微环境中的成纤维细胞和免疫细胞与脊柱转移癌进程关系的研究。Haider MT等的研究表明，间充质来源的细胞，包括成骨细胞和成纤维细胞，在乳腺癌骨转移（大多数转移部位为脊柱）的早期阶段如肿瘤细胞归巢、骨髓定植和肿瘤细胞休眠中起着关键作用。因此，进一步探究乳腺癌细胞与间充质来源的细胞之间驱动转移进程的相互作用可以为乳腺癌脊柱转移提供新的治疗方法和靶点。前列腺癌干细胞（PCSC）在前列腺癌的进展和转移中起关键作用，这仍然是目前成功治疗前列腺癌的障碍。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞群。对PCSC和肿瘤微环境之间的相互作用和网络信令的系统研究可能有助于寻找抑制PCSC和转移的关键靶标。在Huang R等进行的研究中证明了TAMs可以通过激活β-catenin/STAT3信号传导来促进PCSCs自我更新和前列腺癌骨转移，而脊柱是前列腺癌最常见的骨转移部位。这项研究为开发TAMs作为预防前列腺癌脊柱转移的潜在分子靶标提供了新的原理。(https://www.daowen.com)

脊柱转移癌的发病率和死亡率一直居高不下，严重影响肿瘤病人的生存时间和生活质量。脊柱转移癌靶向治疗的目的是减少或延缓骨相关事件的发生，进而改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。双膦酸盐和地诺单抗已经成为脊柱转移癌病人治疗的基础用药，取得了较好的临床效果，但脊柱转移癌病人的总体生存期并未因此明显提高。随着对脊柱转移癌病理生理机制研究的深入，找到了许多转移进程中的关键靶点。新的靶向治疗药物大多尚在试验中，其中有些已经显示出了可喜的临床前试验结果甚至Ⅱ期、Ⅲ期临床试验结果，但部分临床试验结果为阴性，因此其有效性还有待进一步验证。肿瘤脊柱转移的机制十分复杂，涉及肿瘤细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨质微环境等的相互作用，单一作用于某一靶点或通路往往难以取得满意的治疗效果。因此，未来的治疗策略可能将是多种靶向药物联合治疗，同时阻断多个靶点或通路，以切实提高病人的生活质量，延长病人的生存时间，为脊柱转移病人带来更大的治疗益处。