二、靶向成骨细胞

（一）内皮素受体拮抗剂

内皮素系统包括内皮素（ET-1、ET-2、ET-3）、内皮素受体（ETA、ETB）及其信号传导通路，它在多种生理过程中扮演着重要的角色，如参与血管收缩的调节、组织分化和发展及细胞增殖和激素的产生。近年来的研究表明，内皮素系统的异常激活与许多实体肿瘤的进展高度相关，参与前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等恶性肿瘤的发生、发展。相关研究发现，成骨细胞含有大量内皮素A受体（ETAR），在骨转移病灶中来源于肿瘤细胞的ET-1通过与ETAR结合，刺激成骨细胞活性增强，导致新骨形成紊乱。ET-1还可以通过上调COX2和MMPs、抑制凋亡、增强VEGF诱导的血管生成，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移。目前尚缺乏特定将ETAR拮抗剂应用于脊柱转移癌的临床前及临床研究，有学者在临床前试验中，发现ET-1和ETAR的表达量与肿瘤的进展相关，ETAR拮抗剂可以抑制乳腺癌骨转移的成骨性损害。因此，抑制内皮素具有抑制成骨细胞和肿瘤细胞的双重作用，具有抑制恶性肿瘤发生骨转移包括脊柱转移的潜能。但在Carducci MA等进行的Ⅱ期临床试验中，阿曲生坦（Atrasentan）作为一种高效、选择性的ETAR拮抗剂，未能显示出作为一线用药治疗肾癌骨转移的疗效优势。同样，Quinn DI等进行的一项前列腺癌骨转移患者的Ⅲ期临床试验中，与多西他赛联用时相比于安慰剂阿曲生坦并没有显示出在延长中位生存期和无进展生存期方面的优势。Nelson JB等的Ⅲ期临床试验显示另一种ETA受体拮抗剂Zibotentan相较安慰剂也未能显著延长前列腺癌骨转移患者的总体生存期（24.5个月vs 22.5个月，P=0.240），两者差异并无统计学意义。这预示着内皮素系统与肿瘤骨转移之间可能存在着更复杂的调控网络，值得今后进一步探索。(https://www.daowen.com)

（二）Wnt信号通路

Wnt信号通路在进化中高度保守，可调控胚胎发育、组织分化，并且具有致癌作用，可以促进肿瘤细胞生长、分化、侵袭和迁移。近来研究表明，Wnt通路是成骨细胞功能和骨质形成的关键调控因素，激活后可以促进成骨细胞的成熟，而且还可以抑制破骨细胞的功能，Wnt通路在骨重塑稳态的维持中发挥关键作用。Wnt通路特异性抑制剂Dickkopf-1（DKK-1）和骨保护蛋白（Sclerostin）通过与Wnt竞争性结合其共同受体LRP5或者LTP6（LTP5/6）发挥作用，可导致溶骨性损害，而且DKK-1还与肿瘤转移有关。临床前研究表明，在多发性骨髓瘤动物模型中，抑制DKK-1可以减少骨质溶解，同时肿瘤的生长也受到抑制。BHQ880是DKK-1的IgG1单克隆抗体，Ⅰ期临床试验显示其可以增加多发性骨髓瘤患者的骨密度。骨硬化蛋白是一种骨细胞来源的成骨细胞抑制剂，Ⅱ期临床研究显示骨硬化蛋白抗体Romosozumab可以增加绝经后骨质疏松妇女的骨密度。以上结果预示着靶向Wnt信号通路将成为一个治疗脊柱骨转移癌的新方向。