特殊类型脊柱转移癌的放射性核素治疗
（一）分化型甲状腺癌脊柱转移的131I治疗
1.DTC骨转移的流行病学
起源于甲状腺滤泡上皮的分化型甲状腺癌（DTC）根据病理类型分为甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌，占所有甲状腺恶性肿瘤的90%以上。目前手术治疗+术后131I治疗+促甲状腺激素抑制治疗的方法用于DTC被大家所广泛接受和认同。DTC患者在得到及时有效的治疗后，可以较好地控制病情，预后相对于其他癌症较好，甚至有部分患者可以达到治愈的效果。但DTC患者中仍有2%～13%的患者会出现骨转移，其中滤泡状癌患者发生骨转移的概率（7%～28%）较乳头状癌（1.4%～7%）高。当DTC患者发生骨骼转移时，患者的预后和生存质量将会明显下降。因此，我们如何提高对于DTC骨转移的临床特点认识，进行早期诊断，给予相关的临床诊治措施，对于患者的预后和提高生存质量来说非常重要。
2.DTC骨转移的临床特点
DTC骨转移患者具有以下临床特点：①女性患者占多数，但男性更易发生骨转移；②初诊DTC时年龄＞45岁者更易发生骨转移，且DTC骨转移发生的高峰年龄为40～70岁；③乳头状癌占多数，但滤泡状癌更易发生骨转移；④患者通常可伴有骨转移部位的相应症状；⑤骨转移常为多发性，且转移灶在影像学检查时通常表现为溶骨性破坏；⑥骨转移灶的好发部位是中轴骨，以脊柱，肋骨和骨盆最为多见；⑦分化型甲状腺微小癌也具有骨转移的特征，DTC骨转移的发生与肿瘤大小无关。
3.DTC骨转移相关危险因素分析
DTC病程进展缓慢，预后良好，但我们绝不能掉以轻心，对其置之不理。患者术后规范的随访策略和个体化治疗方案的制定十分重要。我们的研究发现甲状腺滤泡状癌、肿瘤多灶、肿瘤甲状腺外侵犯、颈部淋巴结转移≥6个、DTC根治术后未行规范的内分泌抑制治疗均是DTC骨转移的独立危险因素，我们要对具有此类高危因素的患者提高警惕，行相关的骨骼检查，如：全身骨扫描、CT、MRI、X线片、PET-CT等，明确是否存在骨转移。DTC与其他癌症一样具有侵袭性，我们需要本着早发现、早诊断、早治疗的原则，以提高患者生存率及生存质量为目标。
4.DTC骨转移的131I治疗
针对分化型甲状腺癌难治性转移的措施有：放射性碘治疗、手术切除、局部放疗、TSH替代或抑制治疗、系统性激酶抑制剂治疗等，但即使有如此多元化的治疗方式，DTC骨转移患者的10年生存率仍很低，且目前DTC骨转移的治疗模式仍存在许多争议，至今尚缺乏公认的标准。
131I在DTC骨转移治疗中的重要性是毋庸置疑的。131I对DTC骨转移患者治疗的有效性在于骨转移灶的碘吸收率，大多DTC细胞对131I吸收能力较好，而其他组织则基本不摄取131I，故131I治疗可以杀灭残留在组织内部的癌细胞，降低患者的复发率以及病死率。也有文献指出，131I治疗DTC骨转移可有效缓解患者的骨转移性疼痛，降低血清甲状腺球蛋白Tg水平，并帮助大多数DTC骨转移患者缩小或稳定转移灶，使骨转移灶的影像学改变均优于常规放化疗。一项临床回顾性研究发现，131I治疗后，37例（34.9%）DTC骨转移患者的血清Tg显著降低，56例（52.8%）患者的血清Tg保持稳定，而在61例有转移性骨痛的患者中，39例患者的骨痛获得显著缓解，有效率为63.9%，5年和10年生存率分别为86.5%和57.9%。另一项回顾性研究，结果发现DTC的骨转移可以通过放射性碘治疗，且能够取得良好效果。但对骨转移灶摄碘率不高的DTC骨转移患者，其治疗效果欠佳。说明131I治疗是DTC骨转移的有效治疗手段，但治疗前需确认骨转移灶的吸碘情况。
手术联合131I综合治疗，是现今大家较为提倡的一种治疗DTC骨转移的方法。它将手术治疗的优点与131I治疗的优点相结合，让患者有效改善了生活质量，延缓病情发展，延长患者的总生存率。相关研究发现，包括单发及多发骨转移在内的所有患者经手术联合131I治疗，不论是患者的骨痛缓解率还是骨转移灶疗效均得到了肯定的答案。这也为我们今后对于DTC骨转移的患者在治疗方面提供了新的思路，对于DTC骨转移的患者不论病灶是单发还是多发，若满足手术治疗适应证，均提倡积极予以手术治疗，而后联合131I内放射治疗，或许对于缓解患者的骨痛和提高患者的生活质量，甚至提高生存率方面有一定的帮助。
图6-1 DTC骨转移经131I治疗后的全身显像
a.患者，女，42岁，DTC多发骨转移，经131I（7.4GBq）治疗后骨转移病灶较前稳定。b.患者，女，66岁，DTC单发骨转移，经131I（7.4GBq）治疗后骨转移病灶较前好转。
5.131I治疗方法及疗效评价
有明确的病理诊断，证明骨转移灶为DTC组织来源后，所有考虑接受131I治疗的患者均应先给予双侧甲状腺切除术，一方面可进一步明确肿瘤的组织类型，另一方面能更有效地减少甲状腺及其肿瘤负荷，为下一步131I的清甲及清灶治疗做好准备工作。有手术指征的患者也可行单发及多发骨转移病灶的切除重建手术。若患者一般情况较差，无法耐受骨转移灶手术者也可直接行131I治疗。患者每次治疗前停用左甲状腺素片及任何含碘药物，低碘饮食4周。常规行血常规、肝肾功、电解质检查，了解患者一般情况及是否有治疗禁忌证；检测血清游离三碘甲腺原氨酸FT3、游离甲状腺素FT4、促甲状腺激素TSH、甲状腺球蛋白Tg及Tg-Ab水平，了解低碘及甲减水平是否达到要求，并明确治疗前Tg的基线水平，以便与治疗后进行比较及评估疗效；行全身骨扫描及131I全身显像检查，了解骨转移分布及摄碘能力。首次给予131I3.70～4.81 GBq，行清甲治疗；治疗后患者不良反应可耐受、一般情况可、骨痛有缓解、血清Tg水平下降、131I全身显像提示骨转移灶摄碘良好、影像学表现为骨质破坏稳定或好转，则可考虑择期行第2次131I治疗，剂量可增大至5-55-7.40GBq。同样通过每次的疗效评估决定是否需要继续治疗，治疗间隔时间为4～6个月。
（二）神经内分泌肿瘤脊柱转移的放射性核素治疗
1.NENs骨转移的特征及流行病学
神经内分泌肿瘤（NENs）是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，最常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，其次为肺。本病可分泌多肽和神经胺，引起不同的临床症状，包括类癌综合征，但早期多无临床表现。2010版WHO规定，按组织分化程度和细胞增殖活性对NENs进行分级：G1（低级别）为核分裂象数＜2/10HP，细胞增殖核抗原Ki-67指数＜3%；G2（中级别）为核分裂象数2～20/10HP，Ki-67指数3%～20%；G3（高级别）为核分裂象数＞20/10HP，Ki-67＞20%。NENs以生长抑素受体（SSTRs）的高表达为特征，与低分化NENs相比，高分化NENs的SSTRs表达明显升高。SSTRs可与生长抑素类似物（SSAs）特异性结合。
NENs具有惰性生长、易早期转移的特点。NENs骨转移较为少见，发病率为7%～15%。不同来源的NENs骨转移的发生率不同，不同组织学分型NENs的骨转移发生率也有差异，低或中级别NENs骨转移的发生率为37%，高于高级别的11%。与恶性肿瘤骨转移发生部位相似，NENs骨转移的好发部位为脊椎，依次为胸椎、腰椎和颈椎，也可侵及肋骨和骨盆。骨转移可分为成骨性、溶骨性和混合性。NENs可同时存在成骨性和溶骨性转移癌，成骨性多见并较溶骨性骨转移预后相对较好。NENs骨转移患者常合并其他远处转移，以肝转移多见。在原发病的治疗基础上，针对骨转移采取多学科综合治疗模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，将有助于提高患者的生活质量。
2.NENs骨转移的临床表现
NENs骨转移患者常无症状或症状无特异性，仅59%有症状的骨转移患者伴有骨痛、病理性骨折、骨髓压迫及高钙血症等骨相关事件（SREs），SREs的发生与原发肿瘤的组织分级无明显相关性，其中62%具有骨痛等症状，10%合并脊髓压迫综合征，9%合并病理性骨折，4%伴高钙血症。骨痛为骨转移最常见的临床症状，病理性骨折及高钙血症多发生于溶骨性肿瘤，神经症状可见于脊髓压迫患者，可有疼痛甚至神经损伤表现，如肌无力、瘫痪和感觉缺失等。
3.NENs骨转移的放射性核素治疗
放射性核素治疗通过静脉注射高度亲骨性同位素药物如89Sr和153Sm，直接杀伤肿瘤细胞并抑制致痛化学物质分泌。主要用于骨转移病灶分布广泛、外照射困难的患者，但是核素治疗后骨髓抑制发生率较高，且恢复周期较长。
分化较好的神经内分泌肿瘤的原发及转移病灶均有SSTRs的高表达，与生长抑素（SST）特异性结合后诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖。奥曲肽及其衍生物DOTA是一种人工合成的SST类似物，与天然的SST相比，具有选择性强、作用更强、血浆半衰期长等优点，其与SSTR2、SSTR3、SSTR5具有很强的亲和力。177Lu是一种核性质较为理想，可用于肿瘤放射性治疗的放射性核素。177Lu的半衰期为6.7天，发射的β-粒子的平均能量为133keV，在组织中平均射程为670μm，适合杀伤肿瘤组织。除β-射线外，还发射能量为113keV和208keV的γ射线，可通过PET-CT显像来监测病情变化、指导治疗及评估疗效，起到“诊疗一体化”的作用。通过化学合成的方法用177Lu标记DOTA制成的放射性核素化合物177Lu-DOTA与NENs骨转移灶特异性结合，联合了核素177Lu的辐射效应及DOTA的生物学效应，无疑大大提高了抗肿瘤疗效。我们将这种治疗方法称为肽受体放射性核素治疗（PRRT）。(https://www.daowen.com)
图6-2 NETs骨转移经177Lu-DOTA治疗后部分缓解的全身显像
a.患者，男，49岁，NENs多发骨转移，经177Lu-DOTA（3.97 GBq）治疗后骨转移病灶较前稍好转。b.患者，女，67岁，NENs多发骨转移，经177Lu-DOTA（3.97 GBq）治疗后骨转移病灶较前明显好转。
针对SSTRs阳性的NENs骨转移癌，PRRT可明显控制骨转移相关症状。早期用111In-奥曲肽，最近发现90Y和177Lu标记的DOTA效果更好。相关研究显示，42例骨转移的NETs接受177Lu-DOTA治疗，结果表明PRRT能延长生存，且Ki-67＜10%和嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）＜600ng/mL的患者获益更显著。但是PRRT的周期、剂量、适应证和治疗时机尚缺少循证医学的依据。
（三）转移性去势抵抗前列腺癌脊柱转移的177Lu-PSMA配体治疗
1.mCRPC的特征
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种在雄激素阻断治疗下仍可发生疾病进展的致死性前列腺癌，极易出现包括骨转移在内的全身广泛转移，缺乏有效的治疗方法，患者生存期通常不超过20个月。
前列腺特异膜抗原（PSMA）在前列腺上皮细胞高度表达，在前列腺癌中过表达，尤其是转移性前列腺癌表达更高，因此，PSMA是诊断和治疗前列腺癌的理想靶标。目前，临床报道的PSMA配体主要有2种：一种是最早被Heidelberg研究组发现的PSMA-617，是目前绝大多数研究中心使用的配体；另一种是由Wester研究组首次报道的PSMA I&T。2种配体对PSMA都有很高的亲和力，且在前列腺癌细胞中有较强而持久的聚集。177Lu生物稳定性好，半衰期为6.8天，能发射β射线，用于肿瘤治疗，射程仅为2 mm，对骨髓抑制反应较轻；又能发射γ射线进行SPECT显像，用于评价肿瘤放射性摄取预测疗效，逐渐成为最常用的治疗性放射性核素。将177Lu与PSMA配体偶联的化合物能靶向于mCRPC骨转移病灶，联合核素的辐射效应及配体的生物学效应，已有多项研究相继报道177Lu-PSMA-617对于mCRPC患者有很好的疗效。
2.mCRPC的177Lu-PSMA配体治疗及疗效评估
177Lu-PSMA适用于对现有批准疗法无效的进展性mCRPC患者。目前尚未评估患者可承受的最大治疗活度。多数治疗中心参照临床试验标准，即在每个治疗周期给予活度6.0或7.4 GBq。在此治疗剂量下，严重不良事件的发生率很低（≤10%），主要表现为血液毒性。治疗的频次，即累积剂量，应根据个人反应和耐受程度进行调整。目前大部分医疗中心进行再次治疗的间隔为8～12周，每2～4周应进行完整的血细胞计数，以此来评估潜在的血液毒性。
图6-3 mCRPC骨转移经177Lu-PSMA治疗后部分缓解的全身显像
a.患者，53岁，mCRPC多发骨转移，经177Lu-PSMA（1.11GBq）治疗后骨转移病灶较前明显好转。b.患者，74岁，mCRPC多发骨转移，经177Lu-PSMA（1.27 GBq）治疗后骨转移病灶较前稍好转。
通过患者血清PSA水平百分比变化确定对治疗的反应，即通过将治疗前的血清PSA水平与治疗后至少8周随访过程中血清最低PSA进行比较，这一变化被称为最大PSA响应，其水平的变化分为下降＞50%、30%～50%和＜30%，任何PSA水平的增加被评估为疾病进展。相关研究显示，在整个随访过程中，60%患者的血清PSA水平发生了不同程度的下降，其中45%患者的血清PSA水平下降了至少50%，此类患者为生化反应型。一项回顾性研究表明，在第1个疗程之后发生PSA水平任何程度的下降，都预示着患者有更长的生存期；与一组历史最佳的维持疗法患者相比，177Lu-PSMA治疗患者的总体生存期更长。利用实体瘤疗效评价标准来进行评判时，患者的肿瘤负荷明显降低。33%～70%的mCRPC患者自述177Lu-PSMA治疗后疼痛减轻，60%患者的生活质量提升，74%患者的体力状态得到提升。总之，超过半数患者在重复进行177Lu-PSMA治疗后发生了生化响应，影像学检查显示超过1/3的患者发生了部分响应。
（四）转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤脊柱转移的131I-MIBG治疗
1.mPPG骨转移的特征
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是指分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的罕见神经内分泌肿瘤，10%～17%的PPGL患者会发生转移。既往将非嗜铬组织中存在转移病灶的PPGL定义为恶性PPGL。鉴于PPGL均具有恶性潜能，2017年WHO内分泌肿瘤分类，建议将PPGL分为转移性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（mPPG）及非转移性PPGL。mPPG常见转移部位为区域及远处淋巴结、骨、肝和肺。mPPG患者的治疗进展缓慢，目前尚无批准用于该病的全身治疗方案。
mPPG的转移性病灶对常规的化疗及体外放疗不敏感。间碘苄胍（MIBG）是去甲肾上腺素的功能性类似物，能被交感神经元摄取，93%贮存于神经元胞质或线粒体中，7%储存于神经内分泌颗粒或囊泡中。所以利用放射性碘131I标记的MIBG能被具有神经分泌功能的所有肿瘤如PPGL及其转移灶特异性摄取，使病灶中的放射性活度高出正常组织数百倍。同时，131Ⅰ-MIBG释放的β射线使肿瘤受到较大量的辐射，抑制细胞增殖并促进其凋亡，从而明显降低肿瘤负荷、降低血压、缓解症状。因此131I-MIBG治疗mPPG已广泛应用于临床。
2.mPPG骨转移的131I-MIBG治疗
MIBG在间位用131I标记，通过去甲肾上腺素转运蛋白转运至肿瘤细胞内，释放出β射线，导致DNA损伤，抑制细胞增殖并诱导细胞死亡。然而，传统的MIBG是通过简单的同位素交换发挥作用，在每剂量中会留下大量未标记的MIBG，称为冷MIBG。冷MIBG能够与标记MIBG竞争去甲肾上腺素转运蛋白，阻止标记MIBG的摄取进而减少肿瘤对辐射的暴露，导致MIBG每剂量提供低水平的放射性（≤1.59 MBq/ug）。此外，冷MIBG与去甲肾上腺素竞争去甲肾上腺素转运蛋白，将增加循环中去甲肾上腺素的浓度，患者在给药期间或之后不久易发生心血管事件。与传统的MIBG不同，高比活性MIBG是由固相超痕量前体制备的，可以消除冷MIBG的存在，是一种高度特异的放射性药物，每剂量可提供高水平的放射性（≤92.5 MBq/ug），且会降低心血管事件的发生率。
美国一项Ⅰ期临床研究中，高比活性MIBG治疗mPPG的最大耐受剂量为296 MBq/kg（8 mCi/kg）。其后进行的Ⅱ期临床试验结果表明，接受初始剂量12个月后，有90%的患者表现为部分缓解PR或病情稳定SD。常见不良反应与预期一致，包括骨髓抑制、恶心、呕吐、疲劳和头晕。在此研究结果的基础上，美国FDA授予高比活性MIBG突破性治疗并快速指定用于治疗mPPG。国内一项回顾性研究中96例接受了131I-MIBG治疗的mPPG患者中，影像学检查疗效评价22例为PR、63例为SD，52例临床症状表现为完全或部分缓解。故131I-MIBG治疗mPPG可取得良好预后是值得肯定的。
图6-4 mPPG骨转移经131I-MIBG治疗后全身显像
a.患者，女，23岁，mPPG多发骨转移，经131I-MIBG（3.7GBq）治疗后骨转移病灶摄取良好。b.患者，女，49岁，mPPG多发骨转移，经131I-MIBG（3.7GBq）治疗后骨转移病灶摄取良好。
（陈婷）