肾癌脊柱转移的治疗
肾癌脊柱转移的治疗目标是改善或缓解症状，预防或处理SREs，改善生存质量和尽可能延长患者的生存时间。常规进行泌尿外科、骨科、放疗科和内科等多学科专家协作讨论，制定综合治疗方案。综合治疗主要包括全身治疗和局部治疗。在全身系统治疗如抗血管生成靶向药物、免疫治疗药物、双磷酸盐类和地诺单抗等治疗的基础上，给予局部干预，如手术或放疗。
（一）全身治疗
1.靶向药物治疗：靶向药物治疗根据作用机制，主要分为抗血管生成及酪氨酸激酶抑制途径、抑制mTOR通路、免疫检查点抑制剂。针对抗血管生成及酪氨酸激酶抑制途径的靶向药物包括索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼、培唑帕尼、贝伐珠单抗、仑伐替尼、安罗替尼、阿西替尼等；抑制mTOR通路的靶向药物包括依维莫司和替西罗莫司；免疫检查点抑制剂包括，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗。我国药品监督管理局批准应用于晚期肾癌治疗的药物有舒尼替尼、索拉菲尼、依维莫司、阿昔替尼。
（1）舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、卡博替尼、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，帕博利珠单抗联合阿昔替尼，在肾癌脊柱转移的全身治疗中是一线治疗。
对375例转移性肾细胞癌患者数据的回顾性分析表明，舒尼替尼或索拉非尼治疗的骨转移患者与对照组相比，总体生存率有所提高（24个月比18个月）。这一发现得到了另一项回顾性研究的支持，该研究比较了IFNα、舒尼替尼和索拉非尼对292例肾癌患者转移性骨病变发生和进展的影响，与索拉非尼相比，舒尼替尼降低了肾癌骨破坏的发生率。近年一项国内多中心研究对845例晚期肾癌患者一线索拉非尼或舒尼替尼治疗后的生存和预后因素进行了回顾性分析，结果显示索拉非尼组与舒尼替尼组的中位PFS时间分别为11.1个月和10.0个月，两组的中位OS无差异，均为24个月。2007年新英格兰杂志报道舒尼替尼与α干扰素1∶1对比一线治疗转移性肾透明细胞癌Ⅲ期临床研究，共入组750例患者，客观缓解率分别为31%和6%，中位生存期分别为26.4个月和21.8个月，从而奠定了舒尼替尼一线治疗肾透明细胞癌的地位。卡博替尼的治疗提高了晚期肾癌患者的生存率，延长了肾癌骨转移的无进展生存期。在Abosun研究中，卡博替尼一线治疗的PFS为8.6个月，舒尼替尼为5.3个月；在Meteor研究中，卡博替尼与依维莫司一线治疗肾癌骨转移比较，PFS分别为7.4和2.7个月，OS分别为20和12.1个月，卡博替尼可延长患者的PFS和OS。Pricipal研究中，数据显示，培唑帕尼一线治疗肾癌骨转移的PFS为8.5个月，OS为20.9个月。
纳武利尤单抗（Nivolumab）是一种结合于程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体。伊匹木单抗（Ipilimumab）是一种人类的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的阻断抗体。CheckMate214研究是一项评估纳武单抗联合伊匹单抗对比舒尼替尼一线治疗晚期/转移性中高危肾癌（1082例）效果的Ⅲ期临床试验。结果显示在高危晚期肾癌的一线治疗中，联合治疗组与舒尼替尼组在客观缓解率（42%对27%）及中位总生存期方面均有明显获益，且耐受性良好。基于此研究结果，2018年4月FDA批准纳武单抗联合伊匹单抗作为中高危晚期肾癌的标准一线治疗。Keynote426研究提示帕博利珠单抗+阿昔替尼联合治疗对比舒尼替尼治疗晚期肾癌，其客观缓解率为59.3%，中位生存期为15.1个月，均优于舒尼替尼。
（2）阿昔替尼、卡博替尼、纳武利尤单抗、依维莫司、仑伐替尼+依维莫司作为肾癌脊柱转移的二线治疗。
阿昔替尼用于晚期肾癌一线舒尼替尼治疗失败的患者，阿昔替尼较索拉非尼显著延长了中位PFS（4.8个月比3.4个月）。卡博替尼比较依维莫司治疗TKI治疗失败后的晚期肾癌的临床研究中发现（METROR研究），卡博替尼延长了中位OS（21.4个月比16.5个月）。仑伐替尼联合依维莫司对比单药仑伐替尼、单药依维莫司治疗既往抗VEGF治疗进展的晚期肾癌的临床研究发现，联合治疗患者的中位OS为25.5个月，显著优于单药组。RECORD-1研究发现，依维莫司对比安慰剂治疗既往TKI治疗失败的晚期肾癌，依维莫司显著延长中位OS，达14.8个月，中位PFS亦延长，达5.4个月。国内的临床研究L2101也证实了依维莫司作为TKI治疗失败后的二线治疗的疗效和安全性，中位PFS为6.9个月，疾病控制率为61%。CheckMate025研究中发现，既往接受一线或二线抗血管生成治疗失败的晚期肾癌患者，随机接受纳武利尤单抗或依维莫司治疗，纳武利尤单抗治疗的客观缓解率为25%，中位生存时间为25.0个月，依维莫司客观缓解率为5%，中位生存为19.6个月。(https://www.daowen.com)
2.双膦酸盐治疗：双膦酸盐类药物可以结合于骨表面，抑制破骨细胞介导的骨质吸收及肿瘤引起的骨溶解，此类药物临床用于缓解恶性肿瘤引起的中到重度的骨痛，并能明显减少骨相关事件（SREs）的发生。不良反应主要有肾功能损害和下颌骨坏死（发生率为1%）。唑来膦酸与靶向药物联合应用时，下颌骨坏死发生率增加至4%～6%。用药期间应避免牙龈炎症和有创牙科操作，肌酐清除率＜30mL/min者禁用。
3.地诺单抗：地诺单抗是一种能够特异性中和核因子κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的单克隆抗体，可阻止RANKL和其受体物质结合，从而阻断了肿瘤促溶骨效应与溶骨促肿瘤效应的“恶性循环”。与唑来膦酸比较，地诺单抗肾脏不良反应低，可用于肾功能不全患者或可能造成肾损伤的治疗方案。严重不良反应有低钙血症和下颌骨坏死，用药前和用药期间应定期检查口腔，且应避免有创牙科操作。
（二）局部治疗
1.放射治疗：既往认为，肾癌对于放疗不敏感，常规分割放疗对于肾癌疗效有限。立体定向放射治疗分割次数少，单次剂量高，疗效显著优于常规分割放疗。SBRT治疗1～4周后骨痛明显缓解，疼痛控制率为52%～89%，1～3年局部控制率可达80%～90%。文献报道，SBRT治疗肾癌椎体转移癌，1年局部控制率高达71%～90%，1年疼痛控制率高达82%，3度或以上严重不良反应发生概率仅0%～2%。一项研究表明，在肾细胞癌转移患者中应用SBRT后，30%的患者肿瘤完全消退，另外60%患者的肿瘤缩小或稳定，而相关不良事件的发生率为39.7%。肾癌脊柱转移首选SBRT技术，不具备SBRT条件的单位才酌情考虑常规放疗。常规放疗单次剂量应≥2 Gy，总剂量30～50 Gy/10～25 F。SBRT常用分割方案包括30～45 Gy/5 F、24～30 Gy/3 F和18～25 Gy/1F等。单次SBRT方案存在增加椎体压缩性骨折的风险，对已有椎体压缩性骨折、溶骨性改变范围大、脊柱畸形和高龄患者，应选择分次SBRT方案。
2.外科治疗：目前，无骨折的脊柱转移以及多发脊柱转移癌不再需手术干预。但具有以下情况的脊柱转移仍需要手术治疗：①神经或脊髓受压，合并神经受压疼痛或脊髓功能进行性减退；②合并脊柱不稳定或可能发生脊柱不稳定；③有非手术治疗无效的严重的顽固性疼痛；④经放疗后肿瘤仍进行性增大；⑤需骨活检明确病理诊断。肾癌脊柱转移手术主要目的是解除神经或脊髓压迫，解决骨折和脊柱不稳定性问题，而非根治肿瘤，因此，术后2～4周内需追加SBRT治疗才能获得理想的肿瘤局控率。
脊柱骨转移手术方式有后路椎板切除椎管减压内固定术，前路、后路或前后路联合的椎体切除后骨水泥或人工椎体进行椎体重建和经皮穿刺椎体成形术等。
建议术前1周停用全身系统药物治疗，以免影响伤口愈合；对全身状况差、不能耐受大手术和多个椎体同时受累者，可选用后路椎板切除椎管减压内固定术。对全身状态好、预期生存时间较长、单个或相邻两节段的脊柱转移癌，可行前路、后路或前后路联合手术切除。前后路联合椎体切除、椎管减压内固定加放疗能明显改善症状和延长生存时间。肿瘤切除后可用骨水泥或人工椎体进行椎体重建，以保证脊柱的稳定性。此外，经皮椎体成形术及后凸成形术手术时间短、创伤小、费用低、并发症少（＜10%），适合于多处转移和情况差的患者。
3.消融治疗：包括射频消融和冷冻消融术。在影像导航下经皮穿刺消融治疗可减轻疼痛，并控制局部肿瘤。80%～95%的脊柱转移癌患者消融后疼痛缓解，并发症为0～7%，包括一过性神经根症状、无菌性脑膜炎、血肿、感染和椎体塌陷，后者需骨水泥填充治疗。有研究显示，冷冻消融后局部控制率为81%。由于消融作用半径有限，仅建议用于转移病灶＜3 cm且有症状的肾癌骨转移。