二、发生机制

胰腺癌肝转移的发生是一个涉及众多分子机制的复杂动态过程。

胰腺肿瘤上皮细胞在某些特殊的病理条件下，逐渐失去上皮细胞表型，获得具有较高迁移和侵袭、抗凋亡、降解细胞外基质等能力的间质细胞表型，即完成了所谓的“上皮-间充质转化”过程，这是胰腺癌肝转移发生过程中的关键步骤之一。肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用促进了癌细胞迁移性和侵袭性的获得，胰腺星状细胞在其中发挥着重要作用。

研究表明，胰腺星状细胞分泌的肝细胞生长因子能够上调胰腺原癌基因c-Met的表达，通过HGF／c-Met／survivin通路促进胰腺癌细胞的侵袭和转移，P53／P21能够负调控上述过程。Biao Zheng等发现，层粘连蛋白亚基alpha4（LAMA4）在高度肝转移的人胰腺癌细胞系中被上调，而LAMA4的下调降低了体内胰腺癌细胞的肝转移能力。LAMA4表达通过对癌症相关成纤维细胞（CAF）的招募和活动的影响导致胰腺癌转移。Julienne L Carstens等发现，EMT表达特征识别出约50个跨越人类和小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）上皮-间充质连续体的癌细胞簇。Snail和Twist的联合基因抑制导致PDAC上皮稳定和肝转移增加。PDAC细胞中Zeb1基因的缺失也会导致与癌细胞上皮稳定相关的肝转移。(https://www.daowen.com)

Hiroki Kajioka等发现，在临床标本中检查中性粒细胞胞外陷阱（NETs），并在转移性肿瘤周围观察到NETs。将中性粒细胞与胰腺癌细胞一起培养，中性粒细胞会形成NET。NETs诱导癌细胞上皮间充质转化从而促进迁移和侵袭。来自NETs的HMGB1增强了癌细胞的恶性程度。在具有炎症的肝转移小鼠模型中，NETs通过增强外渗参与转移过程。有趣的是，血栓调节蛋白降解HMGB1，从而抑制NETs的诱导，从而防止胰腺癌转移至肝脏。总之，NETs与胰腺癌细胞相互作用，胰腺癌细胞在炎症相关转移中起着关键作用。用血栓调节蛋白靶向NETs可能是一种改善胰腺癌患者手术结果的新策略。

Yanmiao Huo等发现，PDAC肝转移中间隙连接蛋白Beta 3（GJB3）显著增加。且GJB3耗竭抑制了PDAC癌细胞的肝转移。此外，GJB3过表达增加了中性粒细胞浸润。GJB3在PDAC肿瘤细胞和积累的中性粒细胞之间形成通道，将环磷酸腺苷（cAMP）从癌症转移到中性粒细胞，从而支持生存和极化。Bin Sheng Wong等发现，胰腺癌中过度表达并且与不良临床结果相关的唾液酸糖蛋白podocalyxin的细胞质尾部与其GTPase、中间和pleckstrin同源结构域的大GTPase dynamin-2之间的直接结合相互作用。这种podocalyxin-dynamin-2相互作用调节微管生长速度，进而调节黏着斑动力学并最终通过微管和Src依赖性途径促进胰腺癌细胞的有效迁移。在胰腺癌裸小鼠模型中去除podocalyxin会减少肝转移而不会改变原发肿瘤的大小，说明Podocalyxin-Dynamin-2通过直接相互作用调节细胞骨架动力学以促进胰腺癌细胞的迁移和转移。此外，血管及淋巴管转移是胰腺癌肝转移的重要途径。包括STAT3、NF-κB在内的多种转录因子通过调控脉管生成相关分子，进而调节胰腺癌血管及淋巴管的生成，为胰腺癌肝转移的发生创造条件。

肝脏微环境与胰腺癌肝转移之间存在密切关系，是目前胰腺癌肝转移的研究热点。一项研究表明，肝Kupffer细胞能够捕获胰腺肿瘤细胞分泌的外泌体，通过TGF-β信号通路促进肝星状细胞分泌纤维连接蛋白，并促进肝脏招募骨髓来源细胞。上述过程加速了肝脏纤维组织的沉积，为胰腺癌肝转移创造了土壤条件。阻断外泌体可以显著抑制肝脏转移前微环境的形成，从而降低肝脏转移负荷。研究还发现，胰腺肿瘤细胞分泌的外泌体中高表达巨噬细胞迁移抑制因子，提示着我们外泌体及巨噬细胞迁移抑制因子可能成为胰腺癌肝转移的诊断指标。另有研究表明，巨噬细胞可通过分泌颗粒体蛋白，促进肝星状细胞转变为肌成纤维细胞，启动肝脏内的纤维化过程，为胰腺肿瘤细胞的定植和生长提供支持性的纤维化微环境。胰腺肿瘤组织亦可分泌金属蛋白酶组织抑制因子-1，通过CD63信号通路激活肝星状细胞，加速后续纤维化进程，改变肝脏间质成分并增加其对肿瘤细胞转移的易感性。目前对胰腺癌肝转移发生机制的研究尚不够深入，亟须全面、系统、深入的研究，从而更好地指导临床诊断和治疗。