（四）其他治疗

1.靶向治疗　厄洛替尼是第一个被批准用于治疗胰腺癌的靶向药物。它是一种小分子酪氨酸激酶受体阻断剂，作用靶点是细胞内的表皮生长因子受体。2007年Moore等研究表明，在晚期胰腺癌患者中，相比于吉西他滨单药，联合应用吉西他滨加厄洛替尼，可以使患者的中位生存期及无进展生存期分别延长0.33个月（6.24个月vs.5.91个月，P=0.038）和0.2个月（3.75个月vs.3.55个月，P=0.004）。尽管该结果具有统计学差异的显著性，但10 d生存期的延长难以实现真正的临床转化。鲁索替尼是一种选择性激酶抑制剂，可通过阻断JAK／STAT信号通路转导从而抑制胰腺癌的发展。一项双盲Ⅱ期随机对照临床研究证实，对于吉西他滨耐药的转移性胰腺癌患者，二线应用鲁索替尼联合卡培他滨安全性和耐受性较好，且有望改善患者的总体生存。

2.介入治疗　主要包括肝脏局部消融治疗以及经导管肝动脉化疗栓塞治疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。有研究表明，通过射频消融治疗胰腺癌肝寡转移灶，完全消融率可达96.1%，中位生存时间为11.4个月，且不会出现严重并发症。消融范围应包括至少5 mm的癌旁组织，以彻底杀灭肿瘤。对于部分边界不清晰、形状不规则的肿瘤，在邻近组织结构允许的情况下，可适当扩大消融范围。对于邻近大血管、胆囊等位置不佳的肝转移灶，出于安全性的考虑，往往难以做到完全消融，可考虑手术切除联合射频消融，以增加肿瘤控制率，改善患者预后。TACE是多种实体肿瘤肝转移的重要治疗方法。一项德国的回顾性研究表明，112例伴肝转移的胰腺癌患者行TACE治疗后，78.26%的患者病情稳定，11.59%的患者部分缓解，总体中位生存时间为19个月，稳定组患者的中位生存时间长达26个月。对于无法行手术治疗或不愿行手术治疗的胰腺癌肝转移患者，TACE可作为重要的局部治疗方法。

3.免疫治疗　细胞毒T细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是一种白细胞分化抗原。伊匹单抗是目前唯一上市的抗CTLA-4抗体，已被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗。令人遗憾的是，一项Ⅱ期临床试验结果显示，伊匹单抗单药并不能使转移性胰腺癌患者受益。74.1%的患者对伊匹单抗反应率低，达不到肿瘤缓解的标准。联合应用伊匹单抗和肿瘤疫苗GVAX治疗转移性胰腺癌，则可以改善患者的中位生存时间（5.7个月vs.3.6个月，P=0.072）。近些年来，以程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂为代表的免疫治疗逐渐成为关注热点。PD-1单克隆抗体对具有高度微卫星不稳定性或缺失错配修复的肿瘤患者具有良好的疗效。与CTLA-4抑制剂类似，PD-1抑制剂单药治疗转移性胰腺癌效果并不理想。一项PD-1抑制剂治疗晚期实体肿瘤的临床试验结果显示，17例转移性胰腺癌患者对PD-1抑制剂单药治疗反应率较低，未观察到肿瘤进展的延缓。(https://www.daowen.com)

Feig C等研究发现，基质细胞衍生因子-1（CXCL12）是一种由CAFs产生的趋化因子，通常在PDAC TME中以更高水平的水平表达，并创建一个密集的基质网络，限制免疫细胞迁移和识别癌细胞抗原。破坏CXCL12与其受体C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）之间的绑定改善了CPI在PDAC模型中的作用。小分子CXCR4拮抗剂motixafortide的Ⅱ期试验与pembrolizumab联合使用，显示出肿瘤内增强的CD8+T细胞浸润，肿瘤内髓源性抑制细胞（MDSCs）数量的减少，以及循环Tregs的减少。motixafortide／pembrolizumab／NAPOLI-1方案（脂质体伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸）在以吉西他滨为基础的治疗后进展的转移性PDAC患者中的疾病控制率（DCR）为63.2%，mOS为6.6个月。目前，包括纳武单抗、帕博利珠单抗等在内的多种类型的PD-1抑制剂联合不同化疗方案的临床试验正在进行中，结果拭目以待。

临床实践中目前认为可预测免疫治疗反应的生物标志物包括PD-L1、TMB和微卫星状态。在PDAC中，只有一小部分PDAC肿瘤是微卫星不稳定型（MSI-H）、DNA错配修复缺陷（dMMR）或高TMB，而PD-L1没有明确的作用。这些患者对CPI的应答率适中，低于其他胃肠道MSI-H肿瘤。在PDAC中，同源修复缺陷（HRD）可能预测患者对铂类药物和PARP抑制剂的敏感性。与MSI-H相比，HRD在PDAC中人群的比例更大。由于肝转移瘤对免疫反应抵抗明显，而胰腺癌肝转移在PDAC中十分普遍，可能导致胰腺癌肝转移对CPI的主要抗性。一项关于伊匹单抗、尼鲁单抗和立体定向体放疗（SBRT）治疗PDAC的研究显示DCR为29%（17例中的5例），1例患者出现完全缓解。在未来的临床试验中，可以通过更有效的免疫治疗组合来预测PDAC免疫治疗的获益，同时利用生物标志物最大限度地识别哪些患者将从治疗中获益。

（许蔚起）