相关分子机制

胃癌肝转移是一个复杂的病理过程。该过程的实现依赖于肿瘤细胞对自身分子的调控，同时还依赖于与其他细胞相互作用，形成特殊的肝转移微环境。目前，胃癌肝转移的分子机制研究还处于初步阶段，主要包括以下几个方面。

1.细胞间黏附分子表达减少　细胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）不仅介导细胞黏附，还能调节各信号通路，在胃癌肝转移过程中扮演着重要角色。肿瘤细胞某些CAM表达减少，使肿瘤细胞间的连接减弱，从肿瘤组织中脱落，实现肿瘤浸润和转移的第一步。骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一类具有黏附及分泌作用的糖基化磷酸化蛋白质分子，OPN不仅在胃癌组织中表达升高，在患者血浆中OPN的表达水平也升高，并与胃癌的分化程度、侵袭深度相关，高表达OPN会导致患者较差的预后。CD44v6（CD44 variant 6）是黏附分子家族重要成员之一，介导细胞黏附，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。OPN与肝细胞CD44v6等相关受体相互作用，促进肿瘤细胞在肝脏的定植。

2.分泌基质金属蛋白酶　既往研究证实，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）作为一类效应分子，在胃癌侵袭转移过程中尤其是肝转移过程中，发挥着重要作用。胃癌转移依赖于肿瘤细胞分泌多种MMPs降解细胞外基质，MT1-MMP、MMP-7、MMP-9等是转移重要标志物，可促进肿瘤细胞EMT转化，预示较差的预后。(https://www.daowen.com)

3.增强存活信号调控　肿瘤细胞从原发灶脱落发生远处转移，需存在一定的存活调控机制来实现免疫逃避及凋亡抵抗。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）已被证实能够促进胃癌细胞发生肝转移，HER-2的过表达会诱导磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）的磷酸化，激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也称AKT）信号通路，抑制肿瘤细胞凋亡。目前，HER-2靶向药物的有效性在胃癌临床治疗中已被证实，曲妥珠单抗（trastuzumab）可以显著改善HER-2阳性胃癌肝转移患者的预后生存率。现有研究发现，肿瘤细胞表面的KAI1（CD82）可直接与血管内皮细胞表面的趋化因子受体（duffy antigen chemokine receptor，DARC）相互作用，上调p21和衰老相关基因TBX2表达，抑制细胞增殖和诱导衰老。

4.促进血管生成　胃癌肝转移过程中，新生血管的形成对转移起重要作用。目前已证实，超过20多种的细胞因子和蛋白酶参与血管生成过程，诸如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、YB-1（Y-box binding protein-1）等。VEGF在胃癌肝转移过程中具有重要作用，肿瘤细胞分泌VEGF作用于血管内皮细胞，并通过IL-1α等炎症因子刺激血管内皮细胞增殖和血管生成，促进胃癌肝脏转移。YB-1是胃癌肝转移的独立预后因子，参与了胃癌肝转移必需的血管生成过程。在正常血管内皮细胞中，YB-1几乎没有表达，但在肿瘤细胞及内皮细胞中显著高表达，促进胃癌血管生成。

5.与肝微环境的相互作用　肝特殊的微环境在胃癌肝转移过程中起重要作用。胃癌细胞分泌的外泌体包含EGFR（epidermal growth factor receptor），可抑制肝细胞MicroRNA-26a／b的表达，上调肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）利于胃癌肝转移。在肝微环境中上调HGF能促进胃癌细胞中原癌基因c-Met的表达和活化，增强胃癌细胞转移能力，促进肝转移灶的形成。目前，靶向外泌体的肿瘤液态活检已有较多应用，胃癌来源的外泌体是调控肝转移的重要机制，对胃癌肝转移的早期诊断、靶向治疗及预后分析有重要意义。在肝微环境中，胃癌细胞分泌转化生长因子β（TGF-β）可以抑制肝脏中NK细胞毒性，帮助肿瘤细胞免疫逃逸。此外，星形细胞（HSC）对肝转移也具有非常重要的作用。肝星型细胞受肿瘤来源的TGF-β和PDGF诱导分化成肌成纤维细胞，抑制免疫反应、促进血管生成、降解ECM成分以及促进肿瘤细胞增殖和转移。同时，间质成纤维细胞也受到TGF-β调控产生IL-11，进而激活肿瘤细胞中STAT-3信号通路，提高其在肝微环境中的存活能力。