(二)系统治疗
美国NCCN指南推荐,对Ⅳ期或发生肝转移胃癌患者均应常规行系统治疗。对于不可切除的晚期胃癌,系统治疗是能使患者获益的主要治疗手段。而对于肝转移灶可能切除的胃癌患者,术前新辅助治疗可以降低肿瘤分期和消灭小的转移灶从而提高手术根治切除的可能,术后联合辅助治疗也可以使患者生存获益。
1.系统化疗 对于无法根治切除或术后复发的GCLM患者,在身体状况允许和主要器官功能耐受的前提下,可实施全身系统化疗。对于化疗方案的选择目前并没有统一的标准,氟尿嘧啶类药物、铂类和紫杉类是晚期胃癌的主要化疗药物,通常一线化疗方案,以氟尿嘧啶类药物为基础,联合铂类和/或紫杉类组成二药或三药化疗方案。氟尿嘧啶类药物联合铂类药物的循证医学依据更充分,但紫杉类药物在临床研究和临床实践中也显示充分的疗效和安全性。在我国,更多推荐氟尿嘧啶类药物和铂类的二药联合方案。化疗方案选择依据患者年龄、体能状况、伴随疾病、既往治疗情况、患者意愿、经济状况等综合考虑。
关于如何准确把握化疗(转化治疗)的时限,不同的药物联合化疗方案评估的时间不一。研究发现,4个周期的化疗均可有效诱导肿瘤病理学上的完全反应而不会增加不良反应。但目前关于胃癌肝转移化疗方案的选择分歧较大。临床治疗胃癌肝转移患者时应明确目标,对于有手术切除机会的患者,尽量降低肿瘤的分期,延缓肿瘤复发;而对于失去手术切除机会的患者,在能够耐受不良反应的情况下尽量延长患者的生存时间。目前,一般认为3~4个疗程可进行1次评估,若达到可切除标准,应尽快根据转移灶大小、多少、分布情况等制定方案,实施手术。
2.靶向治疗 目前,随着分子靶向药物的研究越来越深入,胃癌的靶向治疗也有了较大进展。目前胃癌的靶向治疗主要包括抗HER-2治疗、靶向抗VEGF治疗以及酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)。
曲妥珠单抗联合化疗是治疗晚期胃癌HER-2阳性患者的主要手段。已有的大型随机对照的国际多中心ToGAⅢ期临床试验证实了HER-2阳性晚期胃癌合并肝转移患者,曲妥珠单抗联合化疗是安全有效的,可延长患者的生存期。贝伐珠单抗是靶向VEGF的代表药物,在韩国AVAGAST临床试验中,试验组和对照组相比,ORR、PFS存在统计学上差异。贝伐珠单抗联合化疗能诱导机体产生抗肿瘤活性,且毒性在可控范围之内,最终减小肿瘤达到降期的目的,为实现R0切除提供了可能。雷莫卢单抗是靶向血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)的单克隆抗体。已有研究相继表明雷莫卢单抗在晚期胃癌的二线治疗中具有明显的生存获益,然而雷莫卢单抗在晚期一线治疗上效果并不理想,还有待进一步探索。(https://www.daowen.com)
小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼单药使用或与化疗药物合用时,均表现出良好的治疗效果。多中心Ⅲ期临床试验结果显示,阿帕替尼单用于晚期胃癌的二线及三线治疗疗效明显,与化疗药物联合应用,可以逆转化疗药物的耐药性,提高化疗药物对肿瘤细胞的敏感性,增强杀伤作用。因此,晚期胃癌合并肝转移的患者可以选取阿帕替尼单用或与化疗联合的方案进行治疗。其他的TKI抑制剂如瑞戈非尼、索拉非尼、多韦替尼、拉帕替尼在晚期胃癌合并肝转移的临床治疗研究上也取得了一定的进展。目前,靶向治疗和靶向联合化疗仍是此类患者的主要治疗方式。
3.免疫治疗 近年来,以PD-1(programmed cell death protein 1)、CAR-T(chimeric antigen receptor-T cell therapy)等为代表的肿瘤免疫治疗取得突破式发展。根据2022版CSCO指南建议,PD-1单抗联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的新标准,晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代。
CheckMate-649中国亚组数据显示,纳武利尤单抗联合化疗组可使PD-L1 CPS≥5的中国患者中位OS由9.6个月延长至15.5个月(HR 0.54,95%CI:0.36~0.79),中位PFS由4.3个月延长至8.5个月(HR 0.52,95%CI:0.34~0.77),纳武单抗联合化疗组的客观缓解率(objective response rate,ORR)达68%,单纯化疗组的ORR为48%。对比全球人群,中国亚组患者的OS、PFS以及ORR改善更为明显,中国患者更能从纳武单抗联合化疗的一线治疗方案中获益。与此同时,我国自主开展的首个胃癌一线免疫联合治疗研究ORIENT-16Ⅲ期临床研究也达到研究终点,结果显示,相比于单独XELOX方案化疗的晚期患者,信迪利单抗联合化疗可使全人群的中位OS延长2.9个月(15.2个月vs.12.3个月),可使PD-L1 CPS≥5的人群OS延长5.5个月(18.4个月vs.12.9个月),并显著降低CPS≥5人群(HR为0.660)和总体人群(HR 0.766)的死亡风险。基于此研究,一线治疗推荐中增加XELOX联合信迪利单抗的方案。
随着免疫治疗的广泛应用,我们也面临着诸多问题,如免疫药物的选择、免疫不良反应的管理等,晚期胃癌的免疫治疗方案仍需要更深入的探索。免疫治疗是目前最具潜力治愈恶性肿瘤的方法,发展前景广阔。