一、概述

黑色素瘤是一种由外胚层神经棘细胞分化而来的黑色素细胞恶性变而来的，恶性程度很高的肿瘤。由于黑色素细胞广泛分布于人体不同的器官内，因此黑色素瘤可发生于皮肤和多种不同的脏器内，且不同部位的黑色素瘤其生物学行为和预后存在巨大差异。以往认为黑色素瘤是一种不治之症，堪称“癌中之王”，但在近十年的时间内，随着靶向治疗和免疫治疗的发明和应用，晚期黑色素瘤的病死率正以每年3%～5%的速度在下降。目前接受最新药物治疗的晚期黑色素瘤，五年生存率可高达40%～50%。黑色素瘤也成为各类新型疗法开发和研究的领军瘤种。

肝脏是晚期黑色素瘤最易转移的脏器之一，其转移发生率在各亚型之间存在巨大差异，自20%至90%不等。且肝脏转移对于目前新药治疗，特别是免疫治疗的敏感性远低于其他部位的转移病灶，其原因可能与肝脏转移的形成与该部位特殊的免疫微环境相关。目前认为，存在肝脏转移是患者总生存预后和药物疗效的显著不利因素。因此，如何改善黑色素瘤肝转移的治疗效果，是进一步提高晚期黑色素瘤预后的关键。本章将从流行病学、肝转移机制、临床诊断和治疗等多方面，阐述黑色素瘤肝转移的临床诊疗进展。

黑色素瘤的发病和亚型分布存在明显的地域差异，因此并没有非常详尽的黑色素瘤总体的流行病学资料。但若仅以皮肤黑色素瘤而言，从2020年全球癌症发布数据报告来看，全球总体的黑色素瘤年发病率（年龄调整）3.4／10万人年，2020年新发约32万例。发病率最高的地区位于澳大利亚、北美和欧洲，年发病率（年龄调整）高达15～36／10万人年，这些地区主要的特点是纬度高、日照足，同时主要发病人群是白皮肤的高加索人。在美国和欧洲，黑色素瘤的发病都位于恶性肿瘤（非黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）发病排行榜的第6位。

黑色素瘤在整个东亚地区发病率较欧美显著较低，平均发病率不超过1／10万人年。中国黑色素瘤整体的粗发病率0.53／10万人年，年龄调整后仅为0.36／10万人年，国内发病仅排在第25位。2020年新发7000余例新患者，现患病约30000例。但中国黑色素瘤的发病近几年来还是呈现出上升的趋势。从1990年到2019年的流行病学调查来看，我国黑色素瘤的年发病率以每年3.5%的增幅逐步上升，而死亡率仅以每年0.75%的跌幅逐步下降。从复旦肿瘤黑色素瘤中心外科治疗的年手术量来看，确实呈现明显的上升趋势。发病的上升主要与老百姓对于疾病的认识增加，对于自己身体可疑色斑的重视，早诊早筛的普及相关，当然也与专病化诊治推行，以及黑色素瘤相关新药上市推广相关。

亚洲黄色人种和欧美高加索人群黑色素瘤发病的巨大差异，主要是其亚型分布存在本质的不同。目前认为黑色素瘤主要分为皮肤型、肢端型、黏膜型和眼黑色素瘤等主要亚型，不同亚型从病因、分子机制到临床特征、疾病转归和治疗效果上都存在显著的差异。欧美地区白种人群的黑色素瘤主要以皮肤黑色素瘤为主，占80%～90%，其中肢端型黑色素瘤占5%。欧美黑色素瘤另有3%～5%原发于眼球，其中主要以脉络膜黑色素瘤为主。发生于其他脏器的黏膜黑色素瘤仅占欧美黑色素瘤1%。而在我国黑色素瘤当中，60%以上的黑色素瘤属于肢端型，另有20%属于黏膜型黑色素瘤，其中最常见的发病脏器为肛管直肠（27%）、女性生殖器（23%）和鼻腔（23%）。(https://www.daowen.com)

皮肤型黑色素瘤的病因研究相对成熟，主要以良性色素痣的恶性变和慢性紫外线照射损伤为主。对其遗传学分子改变机制研究相对成熟，主要以单核苷酸改变为主，其中50%的皮肤型黑色素瘤可携带BRAF基因V600位点的突变，是非常成功的治疗靶点，同时较高的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），也使得这一亚型接受免疫治疗的效果最佳。肢端型和黏膜型黑色素瘤目前的发病机制尚不清楚，目前认为可能与慢性炎症损伤或摩擦部位色素痣恶性变相关，但缺乏足够的基础研究。相对皮肤型，这两种亚型的遗传学改变可能主要以染色体异构为主，BRAF的突变概率仅为10%～15%，另可存在10%～20%的c-kit、NRAS和CDK通路上的基因的扩增或突变，但尚未开发高效的靶向治疗药物。同时由于这两种亚型的TMB较低，免疫治疗的疗效明显不及皮肤亚型。眼黑色素瘤是所有亚型中预后最差的类型，发病原因尚未明确，疾病进展迅速，死亡率高。脉络膜黑色素瘤通畅携带GNAQ、GNA11等基因突变，但无相应的靶向治疗，且眼原本即为免疫豁免器官，因此眼黑色素瘤对于传统的化疗、靶向治疗、免疫治疗都效果不佳，目前主要的治疗方式是局部放疗，但对于远处转移的预防和控制无效。

不同亚型的Ⅳ期黑色素瘤晚期肝转移的发生率也存在很大差异（表14-1）。皮肤型和肢端型的肝转移概率为20%左右，明显低于淋巴转移（50%）和肺转移（50%）。黏膜型黑色素瘤肝转移的发生率高于皮肤型和肢端型，为25%～40%，且大部分为多发病灶，其中以泌尿道黑色素瘤肝转移风险最高。而眼黑色素瘤的肝脏转移率最高，可达近90%。而在澳大利亚黑色素瘤研究所（MIA）近期发表的1924例未接受任何系统性治疗的寡转移Ⅳ期黑色素瘤的队列研究结果中发现，肝转移、脑转移和骨转移的中位生存时间分别为3.9个月、4个月和4.8个月，显著差于肺转移9.6个月、淋巴结转移13.6个月和皮肤软组织转移14个月（P＜0.0001）。多因素分析显示，这三个部位转移为预后较差的独立因素。

表14-1　不同黑色素瘤亚型的区别