参考文献

第十六章　肾癌肝转移

一、概述

肾癌占成人恶性肿瘤的2%～3%，在泌尿系所有肿瘤中是最致命的。近年来其发病率逐年升高，西方国家的数据显示，在1993年至2013年间，肾癌发病率平均以每年2%的速度递增。我国年新发病例约66800例，死亡23400例，占全球1／5。肾癌是老年人的主要疾病之一，典型病例多见于60～70岁，但近年有发病年龄年轻化的趋势。由于肾癌早期临床症状隐匿，约30%的患者在就诊时已出现远处转移，且多存在多个远处部位的转移。最常见的转移部位依次为肺（70%）、骨（40%）、肝（20%）、脑以及局部转移。即便早期肾癌经过根治性手术治疗，术后仍有超过20%的病例会出现远处转移。

二、分型分级

2016年WHO肾肿瘤的分类和命名主要依据：①肿瘤细胞的胞质和组织结构特点，例如肾透明细胞癌、嫌色细胞癌、乳头状细胞癌等；②肿瘤的解剖部位，例如集合管癌和肾髓质癌；③具有肾脏疾病相关的背景；④细胞分子学的特点；⑤家族遗传倾向性。

核分级是肾细胞癌，特别是肾透明细胞癌重要的预后因素。其中，依据胞核的形态、直径以及核仁的突出情况进行分级的Fuhrman分级是目前使用范围最广的肾细胞癌分级系统。该系统是在1982年由Fuhrman等确立的，此后在国际上被广泛接受并使用。然而，近年来的研究发现，Fuhrman分级重复性差，在评价结果有争议的情况下不能提供客观的标准。同时，核的形态、多形性和核仁的突出程度这三个特征难以分出权重。另外，研究显示Fuhrman分级与总体生存率和无病生存率相关性也不一致，对于肾嫌色细胞癌也不适用。

不同于Fuhrman分级的是，WHO／ISUP分级更注重于核仁的突出情况（表16-1）。其1～3级是以核仁形态为参考标准的，而4级则依据细胞核的明显异型性、瘤巨细胞、杆状核或肉瘤样分化细胞等，WHO推荐使用新的WHO／ISUP分级系统。

表16-1　WHO／ISUP分级与Fuhrman分级的比较

三、临床表现与诊断方法

超过一半的肾癌是体检或对非特异性症状进行检查时偶然发现的。与肾癌相关的临床症状可以由局部肿瘤生长、远处转移或副瘤综合征引起。典型的三联征包括腰痛、肉眼血尿及腹部包块，但一旦这些症状出现说明疾病已是晚期。其他的一些晚期肾癌的非特异临床表现包括体重减轻、发热、盗汗。当肿瘤进展至发生肝脏转移时可出现上腹部胀痛、腰背部疼痛。由于晚期肾癌往往发生多处远处转移，因此还会表现出其他转移部位的症状，如骨痛或持续性咳嗽。

接近20%的肾癌患者有副瘤综合征，包括高血压、红细胞增多症、高钙血症、非转移性肝功能异常。其中非转移性肝功能异常主要表现为血清碱性磷酸酶升高，凝血酶原时间延长，血清转氨酶谱升高。这些患者中可能存在孤立区域的肝坏死，需要与肝转移相鉴别。

对于绝大多数患者通过高质量的腹部CT及常规胸片检测就可以对肾癌做出影像学临床分期。MRI检测主要用于局部进展期肿瘤、肾功能不全以及对血管造影剂过敏的患者。

对于局部进展期肿瘤，腹膜后淋巴结增大或者有明显相似病灶的患者可能要求更加系统的影像学检查来排除肿瘤转移，并为下一步治疗方案提供帮助。

正电子发射断层扫描（PET）常用于具有高危险性或转移性肾癌患者的诊断及病情评估，多数研究显示其有理想的特异性，但是敏感性欠佳。目前，对于常规影像检查无法确诊的患者来说，PET是最好的选择。在这种情况下，PET可以提示肿瘤转移性疾病，并在很大程度上指导进一步的检查和治疗。

经皮穿刺活检或抽吸对肾脏肿块的诊断评估在传统上一直被认为具有局限性，因为CT或MRI等已使得肾癌的影像学诊断更加准确。接近90%在影像学检查中被考虑为肾癌的肾实质肿瘤在最终病理检查中得以证实。在大多数病例中，细针抽吸活检并不能显著提高确诊率且绝大多数病例也不太可能影响治疗方案。但在伴有播散性转移病灶或原发肿瘤无法切除的肾癌，伴有严重合并疾病或其他手术禁忌证而需要得到病理诊断的患者，细针穿刺活检可明确诊断，指导治疗并避免不必要的外科手术。

四、治疗推荐

（一）手术切除

外科手术是局限性肾癌患者的首选治疗方法，经过根治性肾切除术或肾脏肿瘤切除术即可获得满意的疗效。对于转移性肾癌患者而言，减瘤手术仅可作为姑息性切除手段，且需要配合相应的系统治疗方案。转移性肾癌患者行减瘤性肾切除术联合α干扰素（IFN-α）治疗的总生存期较单纯接受IFN-α治疗平均延长近半年。所以，对于机体状态良好的患者，先行减瘤性肾切除术缓解症状并提高免疫力，后续再予以细胞因子治疗曾是细胞因子治疗时期的标准治疗模式。

减瘤性肾切除术联合靶向治疗对于转移性肾癌的治疗价值尚存在争议。最新版的欧洲泌尿外科学会肾癌指南并不推荐对MSKCC分级为低风险的患者行减瘤性肾切除术，且对MSKCC中危患者，不推荐在无症状且需要使用抗血管生成靶向药进行全身治疗的患者中进行减瘤性肾切除术。对于此类患者，根据患者个体情况制定个性化的治疗方案十分重要。

随着影像诊断技术的进步，无症状的微小肾癌转移灶能够被更及时地检出，这在一定程度上推动了对转移灶手术切除的开展。针对转移性肾癌的大数据分析结果显示，28%的病例接受了转移灶的切除，而且这一比例在过去的近20年间呈递增趋势。在部分肾癌治疗中心，这一比例可高达48%。一项Meta分析显示，联合转移灶切除能明显延长患者的总生存时间（36～142个月vs.8～27个月）。即便对于有多处转移的晚期肾癌，如果能全部切除转移病灶，其肿瘤特异性生存时间可达4.8年，远远优于未行全部转移灶切除者（1.3年）。在肾癌切除术后发生远处转移的病例中，多因素回顾分析显示，完整切除转移病灶能明显降低患者的肿瘤相关死亡风险。综合来讲，跟未行转移灶切除或者仅行部分转移灶切除相比，完整切除所有转移病灶能够改善转移性肾癌的预后，这一结论仍有待多中心研究或随机对照临床试验的验证。

值得注意的是，相对于其他远处部位的转移，肾癌肝转移的预后更差，因此转移灶切除术需要选择合适的人群才能实现其手术获益。有证据表明，原发病灶分化程度、转移灶数目、有无淋巴结转移、病灶肝转移的时相及患者的体能，影响肝转移灶切除术后的生存时间。一项针对肝转移病灶切除治疗肾癌肝转移的回顾性研究结果显示，肾癌肝转移行转移灶切除后的五年生存率达62%，远高于未行肝转移灶切除组。进一步分析显示，肝转移灶切除仅在异时性肝转移亚组中能够延长术后生存时间，并不能改善同时性肝转移的预后。另一项针对肾癌肝转移的多中心回顾性研究显示，肝转移灶切除术组的术后3年生存率为62%，无复发生存时间为15.5个月。研究者们还发现手术方式并不影响患者的预后，与解剖性肝切除相比，保留肝实质的非解剖性肝切除同样能达到相同的术后总体生存时间，而且术后的复发率也未有统计学差异。

基于现有的研究结果，肝脏寡转移病灶、没有肝外转移病灶、异时性肝转移、肿瘤分化程度高的患者在接受转移灶切除时能获得更好的预后。当然，所有的研究均为回顾性，部分样本量较小甚至存在较严重的病例选择偏倚，因此证据等级较低。目前专家共识认为，在实施转移灶切除术前，需针对转移性肾癌患者进行多学科讨论，制定个体化治疗方案，这一推荐在业内越来越普遍地被接受。

（二）细胞因子疗法

以细胞因子为基础的非特异性免疫治疗曾经是转移性肾癌全身治疗的主要手段。虽然多种细胞因子被证明能抵抗肾癌细胞生长，但仅白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和IFN-α两种细胞因子在临床中疗效最稳定，应用最广泛。

IL-2治疗是转移性肾癌的标准疗法，但单用IL-2疗效有限，仅在7%～8%的患者中获得持久反应。高剂量IL-2较常规剂量有更高的总缓解率，但高剂量IL-2所引起的治疗相关毒性限制了其在临床中的使用。虽然治疗剂量越高，毒性反应越重，但在部分转移性肾癌患者中，即使后期没有接受其他相关的治疗，IL-2疗效也会持续很多年，并且大多数达到完全缓解的患者长期无复发。有数据显示10%～20%的转移性肾癌患者在接受治疗后5～10年仍然存活。为了改善IL-2治疗有效率并使不良反应最小化，有研究者尝试将IL-2与多种其他药物联合用于治疗转移性肾癌患者，但结果不尽如人意。

IFN-α是第一个用于临床的基因组细胞因子，可诱导T细胞和树突状细胞抗肿瘤。IFN-α抗肿瘤的作用有限，单用重组IFN-α治疗的转移性肾癌患者，客观缓解率仅为6%，剂量相关的毒性同样是使用IFN-α治疗的限制因素，但有小部分患者使用IFN-α后可获得长期生存。

（三）靶向药物治疗

目前转移性肾癌的靶向治疗研究大部分集中于肾透明细胞癌，而对于非透明细胞癌患者，由于样本量少，缺乏相应的大型随机对照临床试验，目前系统治疗首选舒尼替尼或参加临床研究。

转移性肾透明细胞癌的一线治疗靶向药物包括舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼。舒尼替尼标准给药方案为50 mg／次，1次／d，服药4周，停药2周。但临床应用中大多数患者不能耐受该方案，高血压、蛋白尿及手足皮肤反应等不良反应发生率较高，部分患者甚至由于严重不良反应而停药。有研究表明“服药2周、停药1周”的给药方案有更好的耐受性以及类似的疗效。贝伐珠单抗联合IFN-α也被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案，与单用IFN-α相比，联合用药可明显延长无进展生存期，提高客观缓解率，但联合用药的毒性较大，大部分患者不能耐受，目前在临床上应用较少。索拉菲尼和卡博替尼为转移性肾癌的二线用药。

（四）mTOR通路抑制剂

西罗莫司（CCI-779）可通过与结合蛋白结合形成的复合物来结合mTOR的结构域，阻断mTOR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、转化及肿瘤血管生成等过程。NCCN指南建议，仅针对MSKCC分级为高危的转移性肾癌患者，西罗莫司为Ⅰ类推荐。依维莫司为一种口服mTOR抑制剂，主要用于舒尼替尼等VEGFR-TKI治疗失败后的二线治疗。目前依维莫司二线治疗的地位正在下降，大型随机对照试验结果显示在转移性肾癌患者二线治疗中，卡博替尼及纳武单抗均较依维莫司有更好疗效。

（五）免疫治疗

近年来，免疫治疗在晚期肾癌的治疗领域取得了突破性进展，免疫治疗逐步成为转移性肾癌治疗的新方向。

1.PD-1单抗　纳武单抗和阿特珠单抗是目前的代表药。一项针对TKI治疗失败后的转移性肾癌患者的Ⅲ期临床随机对照试验结果显示，与依维莫司相比纳武单抗在总生存期和客观缓解率上具有优势。目前，纳武单抗已被美国FDA批准作为转移性肾癌抗血管生成治疗失败后的二线治疗选择。阿特珠单抗的Ⅰ期临床试验结果显示其客观缓解率为15%，1年和2年生存率分别为81%和58%。

2.CTLA-4单抗　常见药物有伊匹单抗和曲美木单抗，Ⅱ期临床试验结果显示高剂量的伊匹单抗可以获得较高的客观缓解率，且可使IL-2治疗无效的患者获益。

3.免疫联合靶向治疗　鉴于免疫治疗单药在晚期肾癌治疗获得中位无进展生存时间段，与靶向药物比较并无显著优势，因此早期联合应用于一线治疗成为主流趋势。帕博丽珠单抗联合阿昔替尼是第一个获批的用于晚期肾癌免疫联合靶向药物。此后美国FDA批准了阿维鲁单抗联合阿昔替尼用于PD-L1阳性晚期肾癌患者的一线治疗。NCCN对局部晚期／转移性肾透明细胞癌的用药指南更新（2022年版）见表16-2。

表16-2　局部晚期／转移性肾透明细胞癌的用药指南更新（2022年版）

五、预后

全身转移是肾癌预后较差的表现，其中位生存期仅为13个月，1年生存率不到50%，五年生存率不到10%。统计学表明同期发生转移的患者预后更差，绝大多数患者会在一年内因疾病进展而死亡。而非同期发生转移的患者，其发生转移的间隔被证明是有价值的预后因素，因为它可以反映疾病的进展状况。

（朱洪旭）

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