三、讨论

本研究显示，丁螺环酮辅助SSRIs治疗抑郁症安全有效，能促进舍曲林快速起效，且与剂量相关。重复测量方差分析显示，无论是HAMA还是HAMD总分，组别×时间交互效应差异均有统计学意义（P＜0.05）。高剂量组治疗1周就表现出明显优势，对抑郁症状的起效率明显优于对照组。但是，治疗第6周，3组之间的痊愈率差异并不显著（P＞0.05）。本研究结果与国内外一些研究结果相似。如Blier等在比较氟伏沙明、丙咪嗪、丁螺环酮等药物后，证实了丁螺环酮具有快速起效的特点。朱毅平等人的研究结果显示，丁螺环酮40 mg/d组的疗效优于20 mg/d组，丁螺环酮联合帕罗西汀比单一使用帕罗西汀能够更有效地改善抑郁症状；治疗第8周3组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

丁螺环酮能加速SSRIs起效的原因可能有以下三个方面：①加快5-HT1a自身受体脱敏。SSRIs之所以起效缓慢，是因为抑制5-HT回收后，增加突触间隙5-HT浓度，激活细胞体上的5-HT1a自身受体，产生负反馈效应，抑制背侧缝核5-HT神经元放电，并抑制5-HT释放；然后，处于超敏状态的la受体逐步脱敏及mRNA表达下调，5-HT神经元活动逐步恢复，抗抑郁作用逐步产生。而丁螺环酮作为5-HT1a受体部分激动剂与突触前5-HT1a受体结合，能够快速下调5-HT1a自身受体的敏感性，起到快速增效的作用。并且，丁螺环酮可能参与影响了5-HT1a自身受体合成下调的过程，进一步加速了SSRIs起效。②丁螺环酮还具有突触前D2/D3受体拮抗作用，具有多巴胺效应，可促进抑郁症状的缓解。在小鼠动物模型中，丁螺环酮无论是单一使用还是联合氟西汀，都能够增加小鼠前额叶皮质的DA浓度，且呈现剂量依赖特征。③SSRIs短期服用后还会负反馈地抑制蓝斑NE神经元，造成无法快速起效。丁螺环酮的代谢产物1-嘧啶基哌嗪（1-PP）为肾上腺素α2拮抗剂。实验表明，1-PP对5-HT1a受体有亲和力，表现为部分激动作用，更为重要的是，它使小鼠前额叶皮质DA和NE水平分别上升90％和190％，并且呈现剂量依赖特征。这可能是丁螺环酮加快SSRIs起效的另一个原因。(https://www.daowen.com)

本研究中，高剂量丁螺环酮联合舍曲林的抗抑郁效果明显优于低剂量组及对照组，这可能和丁螺环酮的DA、NA效应的剂量依赖特征有关。有研究表明，大剂量（30mg/d以上）丁螺环酮才表现出多巴胺拮抗的特性。这也给了临床治疗一些提示：联合SSRIs治疗时，使用高剂量丁螺环酮可能更为恰当。