DI-ALF/ACLF 的肝移植治疗
DI-ALF/ACLF的整体预后较差，无移植生存率仅为27.1%，而移植可显著提高生存率（66.2%）[169，170]。因此，肝移植是DIALF/ACLF目前最有效的治疗手段。门冬氨酸鸟氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗[171 175]。有研究提示，人工肝（血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可提高无移植生存率[176]，可作为一种选择。
推荐意见
一旦发生DILI，应及时停用可疑药物。美国FDA药物临床试验中的停药标准在实践中可供参考。（4，A）
对药物导致的ALF和SALF成人患者，建议尽早给予静脉注射N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗。儿童患者，暂不推荐。（2，B）
无高质量证据推荐或反对糖皮质激素用于DILI的常规治疗。（4，C）糖皮质激素在DILI领域中的应用应谨慎，可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI，以及ICI肝毒性的治疗。（3，B）
异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。（1，A）
对于以ALT/AST升高为主的轻中症肝细胞损伤型DILI，应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片等药物。（4，C）对于以ALP升高为主的胆汁淤积型DILI，可选择熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸。（4，C）不推荐两种或以上都以降低ALT为主的药物联合应用。（4，B）
在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物。（2，B）但对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，可考虑预防性使用。（4，C）(https://www.daowen.com)
对药物性ALF/SALF和ACLF等重症患者，应考虑肝移植治疗。（2，B）人工肝（高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可作为一种选择。（4，C）门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平。（4，C）
1.治疗目标 对DILI自然史的充分了解，有助于临床医生更好地理解治疗目标。尽管多数急性DILI患者在停用可疑药物后的肝损伤可完全恢复，但是，促进肝损伤更早恢复是临床的需求，尤其是对于保障并尽早重启针对肿瘤、结核病、精神神经疾病、风湿病等原发疾病的治疗，具有重要的临床意义。部分DILI患者具有重症化和慢性化的风险，阻止肝损伤的重症化或慢性化进程，改善临床结局，是对此类人群的首要治疗目标。因此，指南提出了DILI的治疗目标：①促进肝损伤尽早恢复；②防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；③减少DILI事件对原发疾病治疗的影响。由于目前的各国际指南均未对DILI的治疗目标进行阐述，本指南是首部明确提出DILI治疗目标的指南。
2.及时停用可疑药物 尽早识别疑似患者，明确并及时停用可疑药物，可改善患者的预后。因此，及时停用可疑药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI的最基本治疗原则。一旦发生DILI，是否都必须停药？何时必须停药？在某些疾病领域，如肿瘤、结核病、心血管疾病、精神神经疾病等，如何权衡药物在原发疾病治疗中获益和肝损伤风险？这一系列问题，是实践中的难点，需要结合患者的实际情况做出决策。指南中引用了美国FDA制定的药物临床试验中的停药原则，但该原则仅适用于以ALT或AST显著升高为表现的肝细胞损伤型或混合型DILI，未对胆汁淤积型或特殊表型DILI何时停药给出指导性意见。鉴于临床实践比药物临床试验的环境更为复杂，该原则是否完全适应于临床实践，临床实践中是否需要采取更保守的停药原则，是值得探讨的问题，有待更多研究证据。通常情况下，如果DILI很严重，肝损伤发生时TBiL明显升高，出现临床黄疸，或反映肝脏功能受损的指标，如INR＞1.5或白蛋白显著降低，无论药物对原发疾病的治疗获益有多大，都必须及时停用可疑药物。
3.DILI 的药物治疗 DILI的药物治疗是未被满足的临床需求。纵观各国际指南，除NAC被各指南推荐用于药物导致的成人ALF的治疗，各指南提及的其他药物治疗方案均未达成普遍的国际共识，其原因是证据的缺乏或薄弱。例如，糖皮质激素在DILI治疗中的价值，尽管有一些研究报道，但研究结论不一，缺乏高级别循证医学支持。鉴于其潜在的不良反应风险，指南明确不推荐在DILI领域作为常规的治疗手段。与2021版美国胃肠病学会（ACG）、国际医学科学组织委员会（CIOMS）指南的意见一致，本指南提出糖皮质激素可用于伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DILI，如DRESS、DI-AIH、ICI肝毒性。应该注意到，指南之所以提出此观点，并不是因为糖皮质激素在这些特殊DILI人群中有非常充足的循证医学证据，而是超敏或自身免疫性损伤的疾病本身就是糖皮质激素的治疗指征。
不同于其他国家，国内有大量被应用于临床的治疗各种病因肝损伤的药物。异甘草酸镁是目前唯一具有急性DILI适应证的药物。在一项随机、双盲、多剂量、阳性药物平行对照的多中心临床试验中，即使在治疗的早期，不同剂量的异甘草酸镁组均可显著降低ALT水平。治疗4周时，低剂量组和高剂量组异甘草酸镁的ALT复常率分别达到84.75%和85.71%，显著高于对照组的61.2%（P分别为0.0029和0.0037）。单因素logistic回归分析的结果表明，低剂量组ALT复常率比阳性药对照组高约3.6倍（OR 3.55，95%CI 1.47～8.57，P 0.0049）。在高剂量组中也观察到相似的结果（OR 3.83，95%CI 1.54～9.55，P 0.0039）。双环醇是首个开展治疗急性DILI适应证注册研究的口服药物。在一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物对照的优效性设计的Ⅱ期临床试验中，低剂量和高剂量双环醇组降低ALT的幅度分别达到-249.2±151.1 U/L和-273.6±203.1 U/L，均显著优于对照组的-180.8±218.2 U/L（P均＜0.001）。在第1、第2、第4、第6和第8周时双环醇组中的ALT复常率均显著高于对照组（第1周时P 0.002，第2、第4、第6和第8周时P均＜0.001）。低剂量和高剂量组双环醇的ALT复常中位数时间分别为29天和16天，均显著短于对照组的43天。因此，异甘草酸镁和双环醇被证明可有效降低急性DILI患者的ALT和AST水平，促进ALT和AST复常，以及肝损伤恢复。因此，作为DILI领域为数不多的1级循证医学证据，指南推荐，对于ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI患者，可选择异甘草酸镁或双环醇治疗。其他常用于降低ALT水平的肝损伤治疗药物，如甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药，如护肝片、五灵胶囊（丸）等，和常用于治疗胆汁淤积的熊去氧胆酸（UDCA）或S-腺苷蛋氨酸（SAMe），尽管有相应的文献报道，但多来自小样本RCT或基于真实世界的回顾性研究，仍有待高级别循证医学证据证实。因此，全面了解不同肝损伤治疗药物在DILI领域的循证医学证据，有助于临床医生在实践中做出正确选择。
在国内的临床实践中，多种以降低ALT为主的肝损伤治疗药物联合应用，是一个普遍的现象。对临床医生和患者而言，尽管期望多种药物联合治疗促使肝损伤尽快恢复可以理解，但这仅是一种美好的愿望。因为，目前无任何证据显示两种或两种以上上述药物的联合应用有更好的疗效和成本效益，而且，对于严重肝损伤的患者，可能还会增加药物在肝脏代谢的负担。因此，指南明确不推荐两种或两种以上都以降低ALT为主的肝损伤治疗药物联合应用。在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物的治疗中，预防性应用肝损伤治疗药物，期望在针对原发疾病的治疗中减少DILI的发生，是国内另一个普遍现象。有部分研究探讨了此问题，但预防性用药减少DILI发生的整体证据尚不充分。另一方面，尽管抗肿瘤药和抗结核药等导致肝损伤的风险较高，但并不是所有患者暴露后都会出现肝损伤，在无法精准预测哪些人群会出现肝损伤的当下，常规对每个患者预防性用药不具有成本效益，因此指南并不推荐常规的预防性用药。指南中同时指出，对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如果首次暴露后曾导致肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致DILI的药物等，应在综合评估DILI发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药。
4.DI-ALF/ACLF 的治疗 对于DI-ALF/ACLF患者，肝移植是目前最有效的治疗手段。尽管有研究提示人工肝（血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可提高无移植生存率，门冬氨酸鸟氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗，但这些治疗手段仍需更多高级别循证医学证据。