二、急性白血病
在我国，急性白血病比慢性白血病多见（约7∶1）；成人以AML多见，儿童以ALL多见。
（一）临床表现
起病急骤，常有高热、贫血、出血等，少数患者起病缓慢，伴有疲乏、气促。感染和发热约半数以上患者以发热起病。低度或中度发热多为白血病引起的肿瘤性发热，患者常因中性粒细胞减少或功能障碍、皮肤黏膜屏障破坏等原因引发感染，多表现为中度或高度发热。以咽峡炎、口腔炎最多见，肺部感染、肛周炎及皮肤感染、尿路感染也较常见。严重感染可致菌血症或败血症，甚至感染性休克，是急性白血病最常见的死亡原因之一。常见的致病菌有肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等。一些机会致病菌在急性白血病患者中也可引起严重感染。
急性白血病患者在化疗过程中常并发粒细胞缺乏，加之大剂量糖皮质激素的应用、静脉和体内导管的留置，均增加了医院内感染的机会，耐药菌株的检出率升高。大量广谱抗生素、长时间的粒细胞缺乏及糖皮质激素治疗之后，侵袭性真菌感染的机会也明显增加，以念珠菌及曲霉菌多见。病毒感染多病情较重。
1.出血
起病时多有牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、口腔黏膜出血或结膜、眼底出血，严重者消化道及泌尿道等内脏出血症状，甚至会出现颅内出血，引起头痛、呕吐、昏迷或突然死亡等严重病症，是急性白血病主要的死亡原因。出血机制多与血小板减少有关，也与血管壁损伤、凝血机制障碍有关，部分患者可并发弥散性血管内凝血（DIC），多见于急性早幼粒细胞性白血病及高细胞白血病。化疗骨髓抑制期由于血小板降低，也常引起皮肤、黏膜甚至内脏出血。
2.贫血
起病时均存在贫血，并随着病情发展而进行性加重。主要原因是白血病细胞对骨髓造血的抑制，其他的原因有溶血、失血，以及化疗药物的骨髓抑制作用。
3.各组织器官浸润的表现
（1）肝、脾和淋巴结肿大
以ALL较显著。多为全身淋巴结肿大，质地中等，无压痛。肝、脾肿大一般为轻至中度。也可见于AML的急性单核细胞白血病和急性粒单细胞白血病，但发生率低且多不显著。
（2）骨骼及关节疼痛
由于白血病细胞侵犯骨膜及溶骨性破坏等原因，常常引起骨骼疼痛，以胸骨中下段压痛最为显著。四肢关节痛或骨痛在儿童特别多见，往往误诊为风湿性关节炎。偶尔骨膜上出现无痛性肿块，多发生于眼眶周围，也可出现于颅骨、胸骨、肋骨或四肢骨，系原始髓系细胞局部浸润并增殖形成的肉瘤，称为绿色瘤。
（3）神经系统
白血病细胞可侵犯脑膜、脑实质和脑神经，造成中枢神经系统白血病（CNL），其中以脑膜浸润最多见，发病期和缓解期均可发生。儿童ALL发生CNL的概率达20%～40%，成人AML发生CNL的概率相对较低，可见于AML的各种亚型，以M 2、M 3、M 4、M 5为多。主要临床表现为头痛、恶心、呕吐、视物模糊、颈项强直，甚至抽搐、昏迷等。
（4）其他
皮肤浸润表现为皮疹或皮下结节，牙龈浸润可见齿龈肿胀，多见于急性单核细胞白血病；少数患者可并发急性发热性中性粒细胞皮病，又称为Sweet综合征；睾丸浸润多见于急性淋巴细胞白血病；心、肺、消化道以及垂体等处的浸润可引起相应的表现；患者还常伴有酸碱平衡失调及低钾血症等多种电解质紊乱；如果WBC＞100×109／L，易出现白细胞瘀滞现象，导致呼吸困难，尿量减少。
（二）实验室检查
1.血象
贫血及血小板减少极常见，半数患者血小板多小于60×109／L，严重者小于10×109／L。白细胞计数多增高，达（20～50）×109／L，少数可超过100×109／L，甚至高达150×109／L以上，但成熟中性粒细胞绝对值并不高或减少。部分患者白细胞计数正常或降低。血分析和血片中易见到原始和早期幼稚细胞，多则90%以上，少则10%以下。
2.骨髓象
为确诊白血病的主要依据。多数患者骨髓增生明显活跃或极度活跃，其中原始细胞计数大于骨髓非红系有核细胞（NEC）的20%，最高可达90%以上，仅少数患者骨髓增生减低，但原始细胞比例仍增高，称为低增生性白血病。白血病原始细胞形态异常，体积较大，细胞核大且幼稚，可见核仁；髓系白血病细胞胞浆丰富，颗粒随分化程度而增多；部分AML细胞胞质可见Auer小体。成熟阶段及过渡阶段细胞少见。正常幼红细胞及巨核细胞减少。
3.细胞化学染色细胞
化学染色有助于急性白血病的分类鉴别。
4.免疫学检查
可应用流式细胞仪或免疫组化方法，利用单克隆抗体检测白血病细胞胞膜和胞浆抗原，分析其表型，有助于了解被测白血病细胞类型及分化程度，也可检测缓解后白血病微小残留病变。
5.细胞遗传学和分子生物学检查
不同类型白血病常伴有特异的染色体畸形和基因突变，急性白血病中特异性染色体异常的检出率已达到80%以上。细胞遗传学检查有助于白血病的诊断分型、危险度分层及疗效监测。
（三）诊断
临床表现有发热、出血、贫血等症状，体检见肝、脾、淋巴结肿大及胸骨压痛等体征，血象示贫血，血小板减少，骨髓细胞形态学及细胞化学染色显示某一系列原始或幼稚细胞超过标准（FAB诊断标准为≥30%）即可诊断。诊断成立后应进一步分型。
1.我国根据FAB分型标准制定了急性白血病的国内诊断标准
（1）AMIL
M 1（急性粒细胞白血病未分化型）：原始粒细胞在NEC中≥90%，早幼粒细胞少见，中性粒细胞罕见或阙如。
M 2（急性粒细胞白血病部分分化型）：原粒细胞为主，≥30%（NEC），早幼粒以下阶段细胞＞10%，单核细胞＜20%，即M2；如果以异常中幼粒细胞增多为主，≥30%，即为M 2a。
M 3（急性早幼粒细胞白血病）：以颗粒增多的早幼粒细胞为主，≥30%（NEC）。
M 4（急性粒-单核细胞白血病）：如果以原始、早幼粒细胞增多为主，原、幼单核+单核细胞≥20%，为M 4；如果以原幼单核细胞为主，原始、早幼粒细胞≥20%，为M4b；如果嗜酸性粒细胞增多≥5%，称为M 4E。
M 5（急性单核细胞白血病）：原始单核细胞≥80%，即M 5a；原始单核细胞＜80%，原、幼单核细胞≥30%，为M 5b。
M6（急性红白血病）：骨髓原、幼红细胞≥50%，形态异常，NEC中原始细胞≥30%。
M 7（急性巨核细胞白血病）：骨髓中原始巨核细胞（表达CD41，或电镜证实）≥30%。
（2）ALL
L1：原幼淋巴细胞以小细胞为主（直径≤12μm），胞浆少，核型规则，MPO阳性率＜3%。
L2：原幼淋巴细胞以大细胞为主（直径＞12μm），胞浆丰富，核型不规则。
L3：原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小不一致，胞浆多，有明显空泡。
2.WHO分类标准
有条件的医院，可以结合免疫学、细胞遗传学和分子生物学证据，依据2008年WHO分类标准，进行分类诊断。在结合免疫表型、细胞遗传学证据的基础上，WHO的形态学标准降低为原始细胞≥20%；如果具有明确的可重现性细胞遗传学异常，如1（15；17）或1（9；21），即使原始细胞＜20%，也可以诊断为相应类型的AML。
3.中枢神经系统白血病（CNL）的诊断(https://www.daowen.com)
ALL、AML-M4、AML-M5及高细胞白血病易出现CNL。诊断依据包括：①出现颅内高压症状或脑膜刺激征，无其他原因可解释。②脑脊液压力增高＞200mm H 2O。③脑脊液中白细胞增高，找到白血病细胞。④脑CT检查无其他病灶证据。
（四）鉴别诊断
1.再生障碍性贫血
易与低增生性白血病相混淆。骨髓检查可做出正确诊断。
2.免疫性血小板减少症
患者可有发作性皮肤黏膜出血，一般无贫血，若有失血性贫血，则与出血程度成比例，白细胞一般正常，或因糖皮质激素引起中性粒细胞增多，血液及骨髓中没有原始或幼稚细胞，骨髓检查可明确诊断。
3.类白血病反应
表现为白细胞升高，出现中晚幼粒细胞甚至原粒细胞，患者多有感染、组织损伤或肿瘤等诱因，诱因解除后可自然恢复。骨髓各系细胞形态无明显异常，无Auer小体，白细胞碱性磷酸酶活力显著增高。无分子遗传学异常。
4.传染性单核细胞增多症
本病好发于青少年，表现为发热，肝、脾、淋巴结肿大，血液中见异常淋巴细胞，易被误诊为急性淋巴细胞白血病。但本病发生于EB病毒感染之后，红细胞和血小板一般正常，病程短，可自然缓解，骨髓检查、EB病毒抗原或Ig M抗体检测可帮助诊断。
5.骨髓增生异常综合征（MDS）
MDS也属于骨髓干细胞的恶性克隆性疾病，以骨髓无效造血及病态造血为病理特征，多发于中老年人，起病缓慢但进行性加重，可伴有发热、贫血和出血症状，血象表现为全血细胞减少，多为大细胞性贫血，骨髓虽可见原始、幼稚细胞增多，但不超过20%，各系细胞可见明显的病态造血。MDS可以经过缓慢发展，转化为急性白血病。
（五）病情评估
1.严重度
急性白血病的严重程度与患者的年龄、白血病分型、白细胞计数的高低，是否并发感染、CNL、DIC及重要脏器的功能等因素有关。其中，白血病细胞的细胞分子遗传学改变与预后的关系最为密切。
急性早幼粒细胞白血病（APL）还可以根据白细胞计数再分为低危型（WBC＜100×109／L）和高危型（WBC＞100×109／L）；影响ALL预后的高度危险因素有年龄、Ph染色体（或BCR／ABL融合基因，表达蛋白P190）阳性、高白细胞计数（＞30×109／L对于B-ALL或＞100×109／L对于T-ALL）、T淋巴细胞白血病、亚二倍体核型、1（v∶11q23）或MLL基因重排、复杂核型（存在5种以上染色体异常）及对初始诱导治疗反应不良或延迟等。相反，年龄在1～10岁、Ph染色体阴性、高倍体核型、（12∶21）染色体易位，以及4号、10号及17号染色体三体为低危因素。Ph阳性ALL均划分高危类型；Ph阴性ALL患者是否存在高危因素，分为标准危险和高度危险两型。
2.预后
急性白血病未经治疗者平均生存期仅3个月左右，经联合化疗与支持疗法，很多患者可获得完全缓解，生存期明显延长，甚至长期生存或治愈。一般来说，儿童ALL、APL疗效最好。影响疗效的因素有年龄、白血病类型、危险度分层及全身健康状况等。
（六）治疗
长久以来，人们对治愈急性白血病的迫切愿望正在逐步实现。儿童ALL50%～70%可长期生存或治愈，早幼粒细胞白血病的治愈率也已达到60%～80%。急性白血病的治疗措施包括化学治疗、支持治疗、造血干细胞移植。
1.化学治疗
急性白血病的化疗可分为诱导缓解化疗和缓解后治疗。诱导缓解化疗的目的是尽量迅速杀灭白血病细胞，使骨髓恢复正常造血功能，达到完全缓解的标准。完全缓解（CR）是指患者经过化疗骨髓抑制期后，白血病细胞明显减少，白血病症状、体征完全消失，血象和骨髓象基本恢复正常，骨髓中原始细胞≤5%；如果原始细胞＞20%为未缓解（NR）；介于二者之间为部分缓解（PR）。完全缓解又根据检测方法敏感度的不同，分为形态学缓解、细胞遗传学缓解和分子生物学缓解，这3种缓解的深度逐级递增。未治疗时白血病患者体内白血病细胞数量为1010～1012以上，形态学完全缓解时残留的白血病细胞估计在108～109。因此，缓解后仍需继续巩固和强化治疗及维持治疗，以达到分子生物学缓解（即白血病的分子生物学标记消失），延长生存时间，争取治愈。
抗白血病药物与一般抗肿瘤药物相似，分为烷化剂、抗代谢类、蔥环类、生物碱类及糖皮质激素等，毒副作用有骨髓抑制、消化道反应等，不同药物还具有不同的特殊副作用。临床多选用机制不同的化疗药物联合应用，以增强药物的协同作用，减少不良反应。方案的选择应考虑患者的一般状况、重要脏器功能状态、预后危险因素；用药剂量应根据患者体表面积和肾功能情况综合考虑。
（1）急性早幼粒细胞白血病（APL，M3）
APL诱导缓解治疗首选维A酸，其缓解率可达85%，同时联合三氧化二砷［0.15mg／（kg·d）］联合或不联合DA方案可进一步提高CR率及总生存率。APL在怀疑诊断时即应尽早应用维A酸［20～45mg／（m2·d）］，可以较快缓解DIC，明显降低早期死亡率。维A酸及三氧化二砷在治疗初期可能诱发分化综合征，表现为白细胞明显升高、颅内压增高及呼吸困难等低氧血症症状，可应用地塞米松处理或预防。三氧化二砷对APL诱导完全缓解率可达90%～98%，其作用与维A酸类似，可降解PML／RARA融合蛋白，诱导白血病细胞分化、凋亡。
APL缓解后巩固化疗4个以上疗程，交替应用亚砷酸、DA方案、维A酸各1～2个疗程。高危APL患者在CR后应进行脑脊液检查，排查是否存在CNL，必要时给予多次鞘内化疗预防CNL。维持治疗应用甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和维A酸交替口服1～2年，维持期间每3～6个月用PCR方法检测PML／RARA融合基因，如持续阴性，可长期存活或治愈。维A酸及三氧化二砷均由我国学者首次应用于APL的治疗并获得成功，极大地改善了APL的治疗效果与预后。
（2）AML（非APL）
诱导化疗可选择DA、IA、HA等方案，或者在DA方案加入克拉屈滨，组成DAC方案，也可应用HD-Ara-C联合柔红霉素的方案。诱导化疗的完全缓解率达60%～85%。诱导化疗开始后的第3周应评价骨髓增生度，增生低下者等待骨髓造血恢复；骨髓残留幼稚细胞在10%以上者给予第二次诱导化疗，再次同样评价骨髓。骨髓造血恢复后进行缓解状态评价，如果缓解，进入巩固治疗；两个标准化疗不能缓解者，属于难治性白血病，应选择未使用过的化疗方案或造血干细胞移植。缓解后治疗应根据患者的危险度分层选择不同的治疗方案。预后良好者给予HD-Ara-C方案巩固化疗3～4个疗程；预后中等者可选择HD-Ara-C方案或异基因造血干细胞移植；预后不良者应选择移植。老年患者（年龄＞60岁）如果身体条件好，可选择常规剂量的DA、IA方案诱导化疗，如果对化疗耐受性差，可选择减低强度的化疗方案。虚弱患者，可选用小剂量阿糖胞苷（12.5～25mg，静脉滴注或皮下注射，每天2次）治疗，直至缓解。复发患者可采用中剂量阿糖胞苷加用其他药物。
巩固化疗缓解后的AMIL患者应予以密切监测，每3～6个月检测1次血象、骨髓象及分子遗传学标志，监测时间至少5年。如果复发，可选择临床试验、化疗或造血干细胞移植。蒽环类药物的心脏毒性与其累积用量密切相关，故化疗中应注意不要超过累积量限度。
（3）急性淋巴细胞白血病
虽然非儿童ALL的基本诱导缓解方案为VDLP方案或类似方案，或加入大剂量甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷；如果系高危患者可应用hyper-CVAD方案，缓解后可联合大剂量MTX交替巩固化疗。维持治疗以6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤为基本药物，可加用糖皮质激素、长春新碱，维持至少2～3年。如果Ph染色体阳性，整个治疗过程均应服用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如伊玛替尼、尼洛替尼等。高危患者及复发难治患者应选择临床试验或异基因造血干细胞移植。
（4）高细胞白血病的治疗
白细胞＞100×109／L时称为高细胞急性白血病，易造成白细胞瘀滞，化疗时大量白血病细胞死亡可引发高尿酸血症，诱发急性肾衰，而且并发DIC机会增高，病情凶险，死亡率高。故化疗前可先给予羟基脲口服，或应用血细胞分离机进行去白细胞治疗，减轻白细胞负荷至50×109／L以下再行诱导化疗。同时服用别嘌醇、碳酸氢钠，以降低血尿酸合成，促进尿酸排泄。如果幼稚细胞增长过快、血尿酸较高或者肾功能不全，可应用拉布立酶。
（5）髓外白血病的防治
以CNL的防治最重要，尤其ALL发生CNL较多见，也可见于AML、M4、M5、M 2、M 3等类型。CNL可发生在白血病的活动期或完全缓解期。由于绝大多数化疗药物不能透过血脑屏障，使中枢神经系统成为白血病细胞的庇护所。可采用颅脑照射，定期多次应用MTX加地塞米松或阿糖胞苷鞘内注射。大剂量MIX和大剂量阿糖胞苷静脉化疗也具有预防和治疗CNL的作用。
2.支持疗法
（1）感染的防治
1）严重感染是急性白血病主要的死亡原因。化疗骨髓抑制期最易发生严重感染。化疗前后应做好各种预防感染的措施，注意口腔、鼻腔和皮肤的清洁和消毒，重视病房的消毒与隔离，加强食物和食具灭菌处理，必要时把高危患者置于层流病房隔离保护，可减少感染机会，也可在粒细胞缺乏时使用抗感染药物预防感染。ALL患者、巩固化疗的AML（非APL）患者可应用髓系细胞生长因子促进骨髓造血恢复，APL诱导治疗期间应避免使用。
2）如已有感染或发热，应迅速做血培养及分泌物培养、药敏试验和胸部X线等检查，查明感染所在部位和性质，并给予积极的抗感染治疗。在病原体查明之前，应及时给予广谱抗生素，之后再根据培养及药敏结果调整抗生素。感染病原体多为细菌，但是侵袭性真菌感染也很常见，血培养或组织活检见到真菌是确诊依据，G试验或GM试验，胸部CT对于诊断肺部真菌感染也有帮助。病毒感染以单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒多见。
（2）出血的防治
如果因血小板过低而引起出血，输注浓集的血小板悬液是最有效的止血措施，一般每次输注1袋，应保证血小板在10×109／L以上，对于伴有凝血障碍及显性出血的APL患者，则应保证血小板在50×109／L以上。如果出血系DIC引起，则需输注冷沉淀及新鲜冰冻血浆，保证纤维蛋白原在1.5g／L以上。
（3）贫血的治疗
如贫血较严重，最好输注浓集红细胞；应用免疫抑制剂（如克拉屈滨）者，血制品应经过放射线照射。
3.造血干细胞移植
APL、儿童ALL、AML预后良好组首选化疗，如果复发可在第二次缓解后选择异基因造血干细胞移植。AML预后不良组患者如果有HLA相合供者，应在第一次完全缓解后尽早移植，移植后长期生存率可达40%～50%。高危ALL应选择异基因造血干细胞移植，如果没有HLA相合供者，可选择半相合移植或自体造血干细胞移植。