慢性粒细胞白血病
慢性粒细胞白血病（CML），简称慢粒，是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，Ph染色体是其细胞遗传学特征。临床表现为外周血中性粒细胞增多，伴有幼稚细胞出现、嗜碱性粒细胞和血小板升高、贫血、脾脏肿大等特点。患者年龄以30～60岁居多。本病发展较缓慢，自然病程常经历慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）的进展过程。
（一）发病机制
CML细胞虽然都携带标志性的Ph染色体，但肿瘤细胞并非均质性，分化程度差异极大，其中仅有少数表面标记为CD34+、CD33-的细胞，才具有自我更新和起始CML的作用，被称为CML干细胞。Ph染色体即1（9；22）（q34；q11），由9号染色体长臂上ABLI原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（BCR）基因，形成BCR／ABL融合基因，并表达合成ber／abl融合蛋白（即P210，不同于ALL的P190），abl蛋白属于酪氨酸激酶，主要参与细胞发育，而融合蛋白的酪氨酸激酶活性增强，抑制了细胞的凋亡。治疗CML的第一个靶向药物伊马替尼就是一种针对ber／abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂。
（二）临床表现
慢粒起病缓慢，自起病到就诊时间多在半年至1年。早期可无任何症状，有一些患者常因其他原因就医或体检时意外发现。临床可有低热、出汗及消瘦等代谢亢进表现。脾脏肿大是本病的主要体征。在慢粒早期多数可触及脾脏，晚期几乎都有脾肿大，甚至为巨脾。患者常伴有左上腹坠痛或食后饱胀感。可并发脾栓塞、脾出血及脾周围炎。约半数患者有肝肿大。部分患者有胸骨中下段压痛。发热、贫血及出血均不多见。慢粒慢性期一般持续1～4年，进入加速期及急变期后病情明显加重，可出现发热、贫血、出血表现。
（三）实验室检查
1.血象
白细胞计数明显增多，可高达100×109／L以上，部分患者高达500×109／L。白细胞分类可见到各发育阶段的粒系细胞，以中幼粒细胞以下各阶段细胞为主。原粒和早幼粒细胞较少，多＜5%。嗜酸性及嗜碱性粒细胞增高，嗜碱性粒细胞增高有助于CML的诊断和分期。在CML慢性期，血小板常增多；进入加速期后，血小板可急剧升高或减少，并可出现贫血。
2.骨髓象
骨髓增生极度活跃，以粒系为主。其中主要为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞，原粒细胞不超过10%。嗜酸性和嗜碱性细胞也增多。红系细胞少，粒、红比高达10∶1。巨核细胞增多或正常，晚期减少。半数患者出现骨髓纤维化。中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）降低或阙如，完全缓解时可恢复正常。
3.细胞遗传学检查
95%的患者可检测到Ph染色体。急变期患者往往出现多种复杂异常核型。
（四）诊断
一般病例根据脾肿大及典型血象与骨髓象、Ph染色体和BCR／ABL融合基因检测不难做出诊断。
（五）鉴别诊断
1.其他原因引起的脾肿大
如肝硬化、晚期血吸虫病、黑热病及淋巴瘤等均可有脾肿大。根据病史、血象及骨髓象可鉴别。
2.类白血病反应
类白血病反应多有感染、恶性肿瘤等原发病表现。白细胞计数大多在（50～100）×109／L。中性粒细胞常有中毒颗粒和空泡，NAP反应强阳性，Ph染色体阴性。
3.骨髓纤维化
临床表现有白细胞和血小板增多、巨脾，易与慢粒混淆。但骨髓纤维化的白细胞计数比慢粒低，大多不超过30×109／L，血液中幼稚粒细胞百分数较低，NAP反应大多增高，红细胞异形较明显，泪滴形红细胞多见；骨髓活检示纤维组织增生较明显；部分患者可检测到JAK2基因突变，而Ph染色体阴性。
（六）病情评估(https://www.daowen.com)
1.分期
（1）慢性期
此期一般无症状或表现为低热、乏力、消瘦，原始细胞在外周血中＜5%，在骨髓中＜10%。慢性期一般持续1～3年，如果有效治疗，生存期可达10年以上，如未有效治疗，多死于白细胞瘀滞、脾梗死或破裂、血栓或出血等。
（2）加速期
对通常化疗效果不佳；发热、贫血、出血加重；脾脏进行性肿大；血小板进行性降低或增高；外周血嗜碱性粒细胞明显增多＞20%；原始细胞在血中或骨髓中占10%～19%；出现Ph以外的染色体异常即克隆演化。加速期可维持数月至数年。
（3）急变期
此期临床表现同急性白血病，具备下列之一者即可诊断。原粒细胞或原始淋巴细胞加幼稚淋巴细胞，或原始单核细胞加幼单核细胞在外周血或骨髓中≥20%；有髓外原始细胞浸润。慢粒急变通常为急粒变，少数可急淋变或急单核变。慢粒急变后对化疗多不敏感，预后差，常在数月内死亡。
2.预后
CML化疗后中位生存期仅39～47个月，8年生存率仅8%～17%，伊马替尼8年生存率达到81%，已超过造血干细胞移植的疗效。
（七）治疗
1.慢性期治疗
（1）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
TKIs是CML慢性期治疗首选药物。伊马替尼慢性期口服400mg／d，加速期可增至600～800mg／d。每3个月监测BCR／ABL融合基因转录本水平，如果分子学反应不良，可调整剂量或转换达沙替尼、尼洛替尼。血液学完全缓解率达98%，细胞遗传学缓解率68%，CML8年无事件生存率达到81%。TKIs不仅可诱导患者细胞学缓解，更能达到BCR／ABL融合基因转阴的分子生物学缓解状态。但伊马替尼具有引发呕吐、水肿、皮疹和骨痛及骨髓抑制等副作用，长期应用可出现耐药。
（2）造血干细胞移植
加速期和急变期及TKIs耐药的慢性期患者可选择异基因造血干细胞移植。
（3）干扰素（IFN-α）
起效慢。每天300万～900万U皮下注射或肌内注射，每周3～7次，用药数月至数年不等。IFN-α血液学缓解率达70%，分子生物学缓解率仅10%～26%，但可以明显延长患者生存期。
（4）羟基脲
它是一种周期特异性DNA合成抑制剂，毒性低，价格低廉，可延缓疾病进程，但不能诱导CML缓解，也不能诱导Ph染色体转阴。
2.急变期治疗
可用急性白血病的化疗药物及方案，但疗效差，缓解率低；造血干细胞移植的成功率也较低。