三、临床诊断
1.血清学标志物特征 常见的艾滋病合并肺癌血清学标志物包括以下几种。
（1）癌胚抗原：最早是从结肠癌中提取的人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白。成人血清含量一般＜5mg/L，是一种广谱的肿瘤标志物，在许多癌症中均可升高，甚至可以在良性疾病中也有升高，其灵敏度低，通常将CEA当作是一种有意义的补充检测。CEA高的患者比CEA低的患者更容易出现淋巴结转移，提示预后不良。单独检测CEA不能决定治疗，联合其他标志物可预估术后复发，有研究将CEA与细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）联用，术前CEA水平升高患者五年生存率显著降低。
（2）细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）：具有组织特异性，可以广泛在上皮细胞中表达。CYFRA21-1升高可以反映体内总的肿瘤质量和从降解的肿瘤细胞中释放出的癌细胞溶解程度；CYFRA21-1升高与组织学分级有关；CYFRA21-1可以作为一个可靠的早期疗效指标，在免疫治疗4个周期后CYFRA21-1降低20%可作为早期疗效指标；同时CYFRA21-1对于单独诊断非小细胞肺癌中的鳞癌有非常高的敏感度。
（3）鳞状细胞相关抗原（SCC-Ag）：早期对子宫鳞状细胞癌的研究较多，后来发现其在不同器官的鳞癌患者血清中都有升高。SCC-Ag＞2μg/L的患者中，85%患者患有鳞癌。SCC-Ag特异度较高，在鳞状细胞癌的诊断中得到广泛的应用。
（4）神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NES）：作为神经元损伤非常敏感的血清学标志物，通常用于评价心脑血管疾病，例如，卒中、癫痫、创伤性脑损伤等，在健康人当中表达水平极低。NES升高常见于SCLC，被认为是SCLC的高特异性肿瘤标志物，在70%的SCLC患者中表达，NES也可作为SCLC复发后生存期良好的预测指标。
（5）胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）：分布于脑、胃的神经纤维，在血浆中能稳定存在，proGRP在其他肺部良性疾病及非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中很少升高，一般作为诊断SCLC的特异性指标。
（6）肿瘤相关自身抗体（tumor-associated autoantibody，TAAB）：往往在疾病发生的早期，异常的蛋白表达可以刺激机体产生相关抗体，而这些抗体可以在外周血中检测，这也间接说明了自身抗体的检测可以在早期发现癌症，达到早发现、早干预的目的。然而自身抗体的检测也面临着挑战，例如，自身抗体虽然有着极高的特异性，但是灵敏度低。因此，自身抗体检测通常要与低剂量螺旋CT联合使用。
（7）人热激蛋白90α（Human heat shock protein 90α，Hsp90α）：现在对于Hsp90α的调控机制尚未研究清楚，但是有文献报道，肺癌患者的HSP90α水平可作为肿瘤标志物用于临床诊断，且与疗效评估有关。
（8）非编码RNA：miRNA在不同的组织中表达水平不同，甚至是同一种组织在不同病理状态下表达也不同，这为肺癌的早期诊断提供了可能。miR-139a在肺腺癌患者血清和组织中含量均降低，且诊断性优于CEA，提示miR-139a可能作为肺腺癌诊断的重要指标之一。与肺癌有关的最早的lncRNA之一是肺腺癌转移相关的转录物（MALAT1），lncRNA MALAT1可以作为肺腺癌患者转移性疾病和总生存率的预后标志。circRNA通过circRNA-miRNA-mRNA轴影响肺癌的发生与发展，越来越多的证据表明circRNA有肿瘤诊断的潜力。circPVT1是肿瘤环状RNA的研究热点，circPVT1可以通过miR-145-5p/ABCC1轴促进肺腺癌的耐药性；组织来源的circRNA-0001073和circRNA-0001495可以区分肺腺癌和肺鳞状细胞癌，表现出了circRNA作为肺癌的肿瘤分子标志物的特性。
（9）其他分子标志物挥发性有机化合物（volatile organic compounds，VOCs）：这是人体氧化应激等异常代谢过程产生的内源性化合物，可以通过多种技术捕获。例如气相色谱法、质谱法、传感器等。有一项研究显示将VOCs与CT联合使用对肺癌的早期诊断率可高达97.3%。尽管对肺癌的早期诊断有较好的效果，然而由于VOCs与其他检测手法相比起步晚，对于这方面的研究较少，但是仍然有着巨大的发展前景。
最后需要强调的是，肿瘤标志物多种多样，在选择肿瘤标志物时要有侧重。由于每种组织学肺癌类型的表型有差别，例如proGRP在鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌时，特异性达到96.4%；癌胚抗原在大细胞肺癌、高分化及蜂窝囊肿并存的腺癌组织高度表达；同时还要考虑到影响标志物水平的潜在因素，例如肿瘤细胞的类型、生物标志物在体内的半衰期等，综合考虑选择合适的肿瘤标志物；国内外专家建议多项指标联合使用有较高的临床价值，可提高准确率以减少漏诊。
2.影像学特征 目前有关艾滋病合并肺癌的影像学研究较少，既往研究发现肿瘤以实质性肿块或结节较常见，原发病灶显示不清，而仅表现为胸膜病变或胸腔积液等继发改变；肿块通常位于外周，上叶多见，常出现淋巴结肿大，更易出现纵隔淋巴结肿大和胸腔积液。HIV感染者易并发肺部机会感染，肺部长期慢性炎性反应导致肺癌的发生，Fishman等通过对30例艾滋病合并肺癌的研究，发现外周型肺癌较中央型肺癌更易伴发肺感染，经抗炎治疗后持续存在外周型肿块者应考虑到肺癌的可能。但我们临床发现中央型肺癌较外周型肺癌更易伴发机会性感染，且与外周型肺癌相比，中央型肺癌多处在中晚期，可能原因包括以下两点。①支气管腔外生长的肿瘤在肺部感染背景下早期不易观察到。②HIV感染者常出现纵隔及肺门淋巴结反应性增生，而肺部机会感染加剧了淋巴结肿大，使得早期病变无法显示。另外，一些小细胞肺癌或不典型类癌本身可以不出现肺部明显占位病变，仅表现为肺门及纵隔肿大、融合的淋巴结。
总之，艾滋病合并肺癌以中年男性多见，常伴发肺部机会性感染，CT多表现为周围型较大肿块，邻近肺野及胸膜常可见继反应性改变，多合并纵隔及肺门淋巴结肿大和胸腔积液。因此，中年男性HIV感染伴肺部感染者，若肿块较大、伴有胸腔积液且对症处理后效果不明显时应考虑到肺癌的可能。图3-1-1附3例临床典型艾滋病合并肺癌病例影像学特征介绍。
图3-1-1 3位患者的CT平扫和CT加强扫描
（1）患者1信息：女，57岁，HAART治疗3年余。因咳嗽、胸闷就诊，胸部CT如下。
图3-1-1A为CT平扫：示右上肺不规则肿块（箭头），周围见类小结节灶。
图3-1-1B为CT增强扫描：示病灶壁呈中度强化，纵隔内可见肿大淋巴结。胸腔积液脱落细胞检测证实腺癌。(https://www.daowen.com)
（2）患者2信息：男，52岁，术前检查发现HIV抗体阳性，明确诊断前无HAART治疗，因咳嗽、胸痛就诊，既往无肺部感染史，术前胸部CT如下。
图3-1-1C为CT平扫：示两肺内未见异常密度灶，左肺门影增大；
图3-1-1D为CT增强扫描：主动脉窗示软组织密度影，包绕肺动脉部分主干、分支及降主动脉，呈轻中度强化（箭头）。胸腔镜下行肿块活检证实为小细胞内分泌癌。
（3）患者3信息：男，53岁，HAART治疗2年余。因活动后胸闷、气喘就诊，有肺部真菌及结核感染史，对症治疗后未完全吸收，胸部CT如下。
图3-1-1E为CT平扫：示左肺门不规则软组织肿块，周围肺叶多发小结节灶；
图3-1-1F为CT纵隔窗：示左侧胸腔积液，局部胸膜增厚。胸腔积液脱落细胞检测证实为腺癌。
3.常用诊断艾滋病合并肺癌的方法 有痰脱落细胞学检查、纤维支气管镜检查、CT检查、磁共振显像。必要时为了确诊，可以根据患者病情考虑开胸手术探查。
（1）痰脱落细胞学检查：在患者痰液中查找癌细胞，痰脱落细胞学检查的阳性率为60%～80%时即可明确诊断。原因为癌肿继续长大而继发肺部感染而引起的刺激性咳嗽，引起脓痰出现且脓痰量比较以前增加。
（2）纤维支气管镜检查：支气管镜检查是诊断中心型肺癌的有效手段，通过支气管镜检查可观察肿瘤的部位和范围，取到组织作病理学检查（图3-1-2），图3-1-2A为肿瘤细胞沿纤维血管轴心呈复杂的乳头状结构，肿瘤细胞排列拥挤，核空泡状并可见核仁（HE×200），TTF-1在肺乳头状腺癌中核强阳性表达（图3-1-2B），CK7在肺乳头状腺癌中细胞质阳性表达（图3-1-2C），Napsin A在肺乳头状腺癌中细胞质阳性表达（IHC×200）（图3-1-2D）。
图3-1-2 艾滋病合并肺腺癌
图3-1-3为肺鳞癌，肺非角化型鳞状细胞癌（中分化）肿瘤细胞呈实性排列，缺乏明显的角化和间桥，核异型性明显（HE×200）（图3-1-3A）；CK7在肺的鳞状细胞癌中阴性表达（图3-1-3B）；CK5/6在肺的鳞状细胞癌中细胞质强阳性表达（图3-1-3C）；P40在肺的鳞状细胞中细胞核阳性表达（×200）（图3-1-3D）。
图3-1-3
4.CT检查 判断肺部边缘不清或呈分叶状的周围有毛刺可见块状阴影的是否存在，从而进行肺癌诊断。
5.磁共振显像 辅助检查，主要显示肿块旁的气管，支气管树以及支气管，血管受压及移位状况。
6.开胸手术探查 若经痰细胞学检查，支气管镜检查和针刺活检均未能确立细胞学诊断，则考虑开胸手术探查，但必须根据艾滋病患者年龄、肺功能、手术并发症等仔细权衡利弊后决定。