影响核酸生物合成的药物

影响核酸生物合成的药物又被称为抗代谢药，它们的化学结构与叶酸、嘧啶、嘌呤等核酸代谢中的必需物质相似，其发挥抗癌作用的机制为特异性地干扰核酸代谢，阻止细胞分裂繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。临床常见有甲氨蝶呤和培美曲塞。

（1）甲氨蝶呤（methotrexate）：化学结构与叶酸相似，但其与二氢叶酸还原酶的结合力较叶酸更强，通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸合成，导致5，10-甲酰四氢叶酸产生不足，脱氧胸苷酸合成受阻，最终导致DNA合成障碍。此外，甲氨蝶呤还可阻止嘌呤核苷酸的合成，因此也能干扰蛋白质的合成。甲氨蝶呤可用于多种恶性肿瘤治疗如白血病，肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤等。甲氨蝶呤最严重的不良反应是骨髓抑制，严重者可有全血细胞减少，其他不良反应包括脱发、肝酶升高、肾损害、消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血等。妊娠早期应用甲氨蝶呤可导致畸胎、死胎。临床上为了减轻甲氨蝶呤的毒性，常在应用大剂量甲氨蝶呤（剂量＞500 mg/m2）后应用亚叶酸钙作为救援剂。

（2）培美曲塞（pemetrexed）：新一代抗叶酸抗癌药物，是多靶点叶酸抑制剂，培美曲塞可抑制DNA和RNA中间体合成中所需的几种叶酸依赖性酶。培美曲塞的主要靶点是胸苷酸合成酶，但它也抑制二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶。培美曲塞与叶酸结合，并由叶酸受体转运至细胞。培美曲塞单药可用于非小细胞肺癌的二线治疗，可与顺铂联合用于不可切除的、恶性胸膜间皮瘤，还可用于乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等。通过常规补充叶酸和维生素B可以显著减少培美曲塞的毒性反应如骨髓抑制和上皮毒性，而不影响疗效。(https://www.daowen.com)

（3）氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）：又被称为5-氟尿嘧啶，由尿嘧啶结构改造而来，是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的产物。5-FU在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，继而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻碍脱氧胸苷酸的合成，通过影响DNA的合成而发挥细胞毒性作用。此外，5-FU还可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物的形式掺入到RNA和DNA中，干扰蛋白质的正常合成。5-FU口服吸收不规则，因此需采用静脉给药。其吸收后分布于全身体液，在肝和肿瘤组织中浓度较高，5-FU主要在肝代谢，被灭活、代谢为CO2和尿素，分别由呼吸和尿液排出，t 1/2为10～20 min。5-FU广泛应用于实体肿瘤的治疗，对消化系统癌（肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肠癌）和乳腺癌疗效较好，对头颈部肿瘤、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌也有效，还可用于肛门癌的局部治疗。因其放射增敏特性，5-FU常与放疗同步使用。5-FU对消化道毒性大，出现出血性腹泻应立即停药，可引发骨髓抑制、皮肤色素沉着、脱发，偶见肝、肾损害。

（4）卡培他滨（capecitabine）：是氟尿嘧啶（5-FU）的前药，改善了5-FU由于口服吸收不良而导致的局限性。口服卡培他滨后在肝脏和肿瘤组织经过一系列的酶促反应，最终转化为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。这些酶促反应中最后一项催化酶是胸苷磷酸化酶，而该酶在肿瘤细胞中较在正常细胞中高表达。卡培他滨在临床上被广泛用于实体肿瘤治疗，如胃肠道癌、胰腺癌、头颈肿瘤等。卡培他滨的主要不良反应有骨髓抑制、手足综合征、恶心、呕吐、腹泻等。

（5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（cytosine arabinoside）是一种脱氧胞苷核苷类似物，进入体内后，在脱氧胞苷激酶的作用下转化为二/三磷酸胞苷，从而抑制DNA多聚酶的活性，也可掺入DNA中，导致DNA无法复制，最终导致细胞死亡。阿糖胞苷与临床常用的其他抗肿瘤药无交叉耐药性。临床上用于治疗白血病（单核细胞白血病、成人急性粒细胞性白血病）、淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤）以及肿瘤性脑膜炎。阿糖胞苷的主要不良反应是胃肠道反应和骨髓抑制，静脉注射可能导致静脉炎，此外对肝功能有一定影响。