免疫治疗及非细胞毒类抗肿瘤药
根据临床实践中各种实验和临床研究，人们已经发现，肿瘤免疫治疗具有传统抗肿瘤疗法无法比拟的优势，它可以延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），免疫治疗已经成为恶性肿瘤治疗的一个新的支柱，从新辅助治疗、辅助治疗到晚期治疗阶段，在许多恶性肿瘤中都有应用，其治疗潜力巨大而有望成为肿瘤治疗的主流。目前，在该领域主要有五种治疗方式，包括过继性细胞疗法、溶瘤病毒疗法、肿瘤疫苗疗法、免疫检查点阻断疗法、细胞因子疗法（图4-1）。近些年来，许多恶性肿瘤免疫治疗的临床试验取得了积极疗效，且严重不良反应发生率较传统抗肿瘤疗法明显降低，这些证据预示了免疫治疗在抗肿瘤方面良好的临床前景。
图4-1 恶性肿瘤免疫治疗的五种治疗方式
1.过继性细胞疗法 过继性细胞疗法（adoptive cell transfer therapy，ACT）是指从肿瘤患者自身提取免疫能力强的细胞，并在体外对该细胞进行大规模扩增或基因改造，以提高其免疫活性，然后将其重新注入肿瘤患者体内，增强机体的抗肿瘤免疫功能。包括嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）、淋巴因子激活的杀伤细胞（Lymphokine-activated killer cell，LAK）、T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor engineered T cells，TCR-T）、嵌合抗原受体修饰的自然杀伤细胞（chimeric antigen receptor-modified natural killer cells，CARNK）、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）和细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK）。TILs、TCR-T细胞和CAR-T细胞的应用是所有过继性细胞疗法中研究最多的。Rosenberg等人首次报道TILs可以促进转移性黑色素瘤患者的肿瘤消退。转移性黑色素瘤患者接受TILs治疗，客观反应率（overall response rate，ORR）为40%～50%，其中可以完全缓解的肿瘤占10%～20%。但可扩增的抗肿瘤TILs只在少数类型的肿瘤中可发现，且扩增过程很复杂。成功利用CD137分离和选择TILs给我们提供了一个富集肿瘤反应性TILs的好办法。用TILs治疗的关键是提高T细胞的质量和功能，如何简化获得肿瘤特异性T细胞的方法将是接下来研究的重点。
基因组编辑方法也促进了过继性细胞疗法的发展。CRISPR的全称是clustered regularly interspaced short palindromic repeats，是指成簇规律间隔的短回文重复序列，该序列与CRISPR associated（Cas）蛋白组成CRISPR/Cas系统。CRISPR/Cas系统是原核生物的一种自我保护机制，是细菌抵抗外来遗传物质入侵的适应性免疫防御系统。其发挥免疫的功能包括适应、表达和干扰3个阶段。带有转基因T细胞的过继性细胞疗法可以通过相关的肿瘤反应性TCR或CAR识别肿瘤抗原。一项对20名晚期骨髓瘤患者的研究证实，NY-ESO-1特异性TCR-T细胞可以介导持续的抗原特异性的抗肿瘤作用。一项研究中，经过NY-ESO-1特异性TCR-T细胞治疗后，滑膜细胞肉瘤患者的3年和5年总生存率估计分别为38%和14%，而黑色素瘤患者的生存率为33%，同时也需注意，有2名患者在输注TCR-T细胞后出现了心源性休克，并在几天内死亡。TCR-T对肿瘤显示出一定的疗效，但也有一定的个体差异，这不仅导致抗肿瘤疗效的差异，甚至可能威胁到患者的生命。为了减少毒性，找到在肿瘤上表达而不在健康组织上表达的个性化可靶向抗原是极为必要的，肿瘤特异性突变导致的新抗原必将成为未来的一个热点。此外，MHC I类复合物在肿瘤细胞中通常会被下调。TILs和TCR修饰的T细胞，这也限制了它们的临床应用。CAR-T细胞的抗原识别能力以肿瘤表面蛋白为基础，可以消除MHC限制。免疫学家从患者血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程改造，使其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体，同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。嵌合抗原受体是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达嵌合抗原受体的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达嵌合抗原受体的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多后将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入体内的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死有相应特异性抗原的肿瘤细胞。CAR-T细胞治疗在临床试验中显示出了良好的靶向性、杀伤性和持久性，展示了巨大的应用前景。目前已经在美国FDA获批的CAR-T细胞药物有kymriah（tisagenlecleucel，CTL-019）用于治疗儿童和年轻成人（2～25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）。Yescarta（axicabtagene ciloleucel，KTE-C10）用于治疗其他疗法无效或者既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者。CD19 CAR-T用于治疗难治性慢性淋巴瘤患者，3名患者的疗效超过半年，其中2名患者完全缓解。此外，针对CD22和CD30的CAR-T治疗试验也在进行中。
CAR-T细胞治疗不仅是一种能够有效治疗血液肿瘤的方法，对实体瘤也有巨大的治疗潜力。虽然以前的研究显示效果不佳，而且有不同程度的毒性。最近一种针对IL-13R的CAR-T细胞可以使转移性胶质母细胞瘤完全消退。但是像脱靶效应、细胞因子释放综合征（CRS）、非肿瘤毒性等不良反应也不容忽视。为了减少毒性，人们研究了许多方法，如增强T细胞对肿瘤特异性抗原的靶向性，非特异性地抑制免疫，以及开发新的药物输送系统等。但总体效果不是很理想，需要进一步研究。
2.溶瘤病毒疗法 溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）疗法利用基因工程的手段对溶瘤病毒进行改造，使其失去毒性并保留病毒的复制能力，靶向递送到肿瘤细胞处，特异性感染并杀伤肿瘤细胞，达到治疗的目的，同时对正常细胞不会造成过多的有害影响。目前常用的病毒包括痘苗病毒、腺病毒、呼肠孤病毒、疱疹病毒、新城疫病毒、细小病毒、柯萨奇病毒等。由于病毒的特性，这种疗法既可以局部给药，也可以全身给药。瘤内注射因其安全性而被采用，它可以防止体液免疫对病毒的清除，反复的瘤内注射可以诱发针对肿瘤的强烈免疫反应。而大多数恶性肿瘤是转移性的，静脉注射则是转移性晚期肿瘤的理想给药方式。当肿瘤细胞被病毒感染后破裂死亡时，肿瘤细胞内新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的肿瘤细胞。从机制上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。溶瘤病毒疗法利用具有基因工程修饰的或天然溶瘤活性病毒，对肿瘤细胞进行定向消灭，在病毒复制和裂解细胞过程中，病毒还会重复感染邻近细胞以扩大反应，而基因修饰如腺病毒基因组引入ADP基因则可进一步增强该效应。另一方面，裂解的肿瘤细胞还可以通过释放肿瘤相关抗原、细胞因子，DAMPs或通过引入人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（human granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、HSP70等来增强抗原呈递，进而激活机体免疫系统产生抗肿瘤免疫反应，进一步“追杀”肿瘤细胞。为了让溶瘤病毒有效地针对肿瘤细胞，对肿瘤的特异性靶向是研发中的一大重点。有趣的是，肿瘤很适合成为溶瘤病毒的攻击对象——当诸如TP53、RAS、PTEN以及RB1等基因出现变异后，肿瘤细胞的抗病毒感染能力会变弱，给了溶瘤病毒可乘之机。
2015年美国FDA批准T-VEC（Imlygic）作为第一种感冒病毒治疗黑色素瘤标志着溶瘤病毒疗法的成熟。T-VEC是一种改良型单纯疱疹1型病毒（HSV-1），其中特定基因的缺失导致癌细胞内选择性复制，并增加病毒和肿瘤抗原的表达。为了促进免疫应答，将人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）插入HSV-1基因组。人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子是一种免疫调节细胞因子，能促进体液和细胞免疫的发展和延长。而后全球的研究人员展开了一系列的研究，如今有超过160种不同的溶瘤病毒正在进行临床前研究及临床试验。虽然溶瘤病毒具有靶向性好、杀伤效率高、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势，但与其他治疗策略一样，溶瘤病毒疗法也面临挑战，如渗透到肿瘤体、抗病毒免疫反应、靶向感染、肿瘤微环境中的不利条件以及缺乏特异性预测和治疗生物标志物。溶瘤病毒具有很强的免疫原性，当其经静脉注入体内后，会引发机体产生不同程度的免疫应答，导致病毒被机体快速清除。此外，溶瘤病毒的肿瘤靶向性有限，无法通过血液循环特异性地到达肿瘤部位，严重影响了溶瘤病毒的抑瘤效果，还会因此产生不同程度的不良反应。为了解决上述弊端，研究者构建了不同类型的载体对溶瘤病毒进行装载以封闭其免疫原性，延长其在血液中的循环时间，并进一步将溶瘤病毒与放疗、化疗、光动力治疗、免疫治疗、光热治疗等肿瘤治疗手段联合以提高其肿瘤治疗效果。
3.肿瘤疫苗疗法 肿瘤疫苗通常是含有肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）或肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）的肿瘤细胞或碎片、片段。肿瘤疫苗进入人体后，可激活患者自身免疫系统，诱发特异性免疫反应，提高自身免疫力，特别是激活CD8+T细胞强大而持久的免疫反应来抑制肿瘤的生长、转移和复发，是一种主动免疫治疗方法。肿瘤疫苗根据具体用途，可以分为两种：一种是预防性疫苗，旨在通过诱导免疫反应来预防肿瘤的发生，如将与某些特殊肿瘤发生有关的基因制备成为疫苗，接种于有遗传易感性的健康人群，进而控制肿瘤的发生。另一种是治疗性疫苗，它以肿瘤相关抗原为基础，通过诱导或增强肿瘤特异性免疫反应来达到根除肿瘤细胞的目的，主要用于化疗后的辅助治疗。
目前，相对成功的预防性肿瘤疫苗是针对人乳头瘤病毒的宫颈癌疫苗。已获批准的宫颈疫苗Gardasil和Cervarix通过在青春期注射疫苗，降低了年轻女性宫颈癌的发病率。然而，一旦患了宫颈癌或慢性感染了HPV，它们大多是无效的。因此，不仅需要预防性的癌症疫苗，还需要治疗性的肿瘤疫苗。令人振奋的是，sipuleucel-T（Provenge）可以将激素抵抗性前列腺癌患者的总体生存能力平均延长3个月，其已被FDA批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。近年来，随着分子生物学、肿瘤药理学及免疫学等相关学科的快速发展和交叉渗透，伴随相关抗原、载体、佐剂的开发、免疫技术的进步，抗原/佐剂疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗、全肿瘤细胞疫苗、质粒（裸）脱氧核糖核酸（DNA）疫苗、病毒基因转移载体疫苗、多肽疫苗、树突细胞相关疫苗等各种形式的肿瘤疫苗相继开发并进入临床试验。虽然肿瘤疫苗耐受性好，不良反应轻微、兼具治疗和预防的作用，且一些晚期肿瘤患者亦取得良好的临床效果，但部分缓解（Partial response，PR）或完全缓解（Complete remission，CR）率基本上低于10%，甚至低于5%。
到目前为止，在Ⅲ期随机临床试验中，除了sipuleucel-T，还没有其他治疗性肿瘤疫苗显示出值得关注的临床疗效。肿瘤疫苗的开发目前亟待解决以下问题：①缺乏特异性强的肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原；②难以进行有效性评价；③难以确定最大耐受剂量；④缺乏合适的临床Ⅲ期试验的临床终点；⑤需要调控被癌症搅乱的通路，激活癌细胞抑制的免疫通路；⑥如何克服肿瘤的免疫逃避；⑦晚期患者免疫功能低下、个体差异性大、先期治疗带来的免疫抑制问题、免疫应答起效慢；⑧长期安全性等。肿瘤疫苗要发展成为一个成熟的治疗体系，仍然任重道远。目前的多种免疫因子以及混合疫苗的制作，也许是一个新的方向。
4.基因疗法 不同于其他治疗方法，肿瘤的基因疗法的原理是将某些可用于肿瘤治疗的目的基因进行克隆，将目的基因在体外转染受体细胞后回输体内，或直接体内注射目的基因，使目的基因在体内有效表达，改善肿瘤微环境或增强抗肿瘤免疫力。目前常用的抗肿瘤基因治疗目的基因有：肿瘤抗原基因（如编码MAGE、CEA等的基因），细胞因子基因（如编码IL-2～12、IFN、TNF、CSF等细胞因子基因），肿瘤自杀基因（如TK、CD基因等），MHC基因，协同刺激分子基因（如编码B7、CD54、LFA-3等的基因），肿瘤抑癌基因（如RB基因、P53基因等）。常采用的受体细胞如下。
（1）体外培养细胞：淋巴细胞（以T细胞为主、TIL、LAK细胞等），造血干细胞，巨噬细胞，肿瘤细胞，成纤维细胞，其他细胞。
（2）体内细胞：常采用的转导基因方法有两种。①离体法：将目的基因转导或转染体外培养受体细胞后回输体内。离体的转导基因方法包括非病毒转导法（如显微注射、DNA转磷酸钙共沉淀法等）、病毒介导法（常用腺病毒、逆转录病毒、痘苗病毒、疱疹病毒等作为基因载体）。②直接体内法：将目的基因表达载体（如质粒等），直接注射体内（如DNA直接体内注射、基因枪），使其在体内细胞中有效表达。
5.细胞因子及其相关分子免疫疗法 细胞因子治疗肿瘤的基本原理是利用免疫细胞释放的细胞因子刺激机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。根据功能的不同，细胞因子可分为干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子超家族、生长因子、趋化因子等，其中干扰素（Interferon，INF）和白细胞介素（Interleukin，IL）是目前肿瘤治疗的两大主要细胞因子。
干扰素α（IFN-α）可以在抗肿瘤免疫反应和机体的免疫调节中发挥重要作用，其不仅能直接激活免疫细胞，还能通过逆转效应间质细胞（effector interstitial cells，MSCs）的免疫抑制，有效激活全身免疫反应。IFN-α于1986年被批准用于治疗毛细胞白血病，1995年被批准用于治疗黑色素瘤。然而，使用IFN-α可能有相当大的毒性，特别是在高剂量下。肝酶升高、中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少是常见的毒性反应。
白细胞介素-2（IL-2）具有很强诱导NK细胞和杀伤性T细胞的能力。事实证明，高剂量IL-2（HDIL-2）具有优越的抗肿瘤效果，而低剂量IL-2可以诱导调节T细胞增殖，从而抑制免疫系统的激活，削弱抗肿瘤的功效。美国FDA于1992年批准高剂量IL-2用于治疗转移性肾细胞癌，1998年又批准用于治疗转移性黑色素瘤。细胞因子疗法中的IL和IFN是人工制造的，并不是来自细胞自然分泌，而外部注射的细胞因子有利于帮助自身免疫细胞进一步分泌抗肿瘤的细胞因子，关系较复杂，很多问题尚处于科研阶段。比较典型的细胞因子疗法有IL-2、IFN-α、IFN-β、IFN-γ，运用于临床已经超过20年，目前仍在开发更有效的细胞因子制剂IL-7、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21、转化生长因子-β（TGF-β）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，或单独使用，或与其他免疫疗法联合抗肿瘤。(https://www.daowen.com)
值得注意的是，一些细胞因子的半衰期短，客观反应率相对较低，以及大剂量给药的高毒性，严重限制了细胞因子的广泛研究和临床应用。为了打破这些限制，采取了很多方法。人们尝试将细胞因子注射到肿瘤病灶中，并设计了细胞因子融合蛋白以增强抗肿瘤效果。免疫导向疗法是将单克隆抗体与具有细胞毒作用的杀伤因子偶联制成“生物导弹”，并利用单抗能特异性与肿瘤抗原结合的特性使杀伤因子“导向”集中到肿瘤病灶，杀伤肿瘤细胞。常用杀伤因子有：抗肿瘤药物（阿霉素、甲氨蝶呤）、放射性核素（131I）、毒素（铜绿假单胞菌外毒素、白喉毒素、蓖麻毒素等）。其中，放射性核素标记简便，应用方便、易定位定量检测及显像，并能破坏邻近未被单抗结合的肿瘤细胞，因此应用最多。今后应设法使鼠源性单抗“人源化”或研制人源性单克隆抗体，以避免或减少因反复使用鼠源性单抗导致的副作用。
（1）单克隆抗体：除了常见涉及免疫检查点抑制剂的单抗外，目前抗肿瘤的单抗已有曲妥珠单抗、利妥昔单抗等。
曲妥珠单抗（trastuzumab）是人源化单克隆抗体，能高选择地与人表皮生长因子受体蛋白2（HER2）的细胞外区域结合，从而抑制HER2过表达的肿瘤细胞增殖。该单抗可激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应，主要用于治疗Her2过表达（HER2在20%～30%的乳腺癌中过表达）的转移性乳腺癌，可单药治疗或与紫杉醇类联合应用。
利妥昔单抗（rituximab）是靶向B细胞特异性抗原CD20的嵌合单克隆抗体，能与跨膜CD20抗原特异性结合。CD20抗原是一种疏水性跨膜蛋白，位于前B和成熟B细胞，但在原B细胞、造血干细胞、其他正常组织或正常血细胞中未发现。该抗原在95%以上的B细胞型非霍奇金淋巴瘤中表达。与抗体结合后，B细胞表面CD20抗原不会从细胞膜上脱落到周围环境或发生内化。CD20不会作为游离抗原在血液中循环。利妥昔单抗可与B细胞上的CD20结合，导致B细胞溶解。细胞溶解的机制可能包括补体依赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）。此外，还可恢复耐药的B细胞系对某些化疗药物的敏感性。利妥昔单抗适用于CD20阳性血液恶性肿瘤，包括滤泡性淋巴瘤、侵袭性和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，以及慢性淋巴细胞白血病。利妥昔单抗治疗通常耐受性较好，常见输液相关反应，表现为轻度到中度的类似流感的症状，出现次数随输注次数的增加而降低。约10%的患者可能出现严重的输液相关反应，如支气管痉挛、低血压，这些患者需要适当的干预和支持性护理。
（2）信号转导抑制剂：目前常用抗癌药涉及的信号转导抑制剂有伊马替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。
伊马替尼（imatinib）是第一个获美国FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂。在慢性髓细胞白血病中，Bcr-Abl酪氨酸激酶是由于费城染色体异常所表达产生的一种异常酪氨酸激酶，在几乎所有慢性粒细胞白血病病例中表达，伊马替尼抑制费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病的白血病细胞和Bcr-Abl阳性细胞系增殖并诱导其凋亡，主要用于治疗费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病急变期、加速期或慢性期，或者干扰素α治疗无效的慢性期患者。伊马替尼也能抑制表达c-kit突变的胃肠道间质肿瘤细胞增殖和诱导其凋亡，适于治疗c-kit（CD117）阳性不能手术切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤。伊马替尼常见不良事件（＞10%）为血小板减少、中性粒细胞减少、头痛、贫血、水肿、消化不良、体重增加、恶心、呕吐、肌肉骨骼痛、肌肉痉挛、皮疹、腹泻、腹痛和疲劳。
吉非替尼（gifitinib）是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。EGFR是糖蛋白的跨膜受体（也称HER-1，Transmembrane receptor for glycoprotein），在调节肿瘤细胞增殖、分化和存活上发挥重要作用。其与化疗和放疗合用能起到协同作用。吉非替尼联合化疗药物（如顺铂、紫杉醇等）治疗能显著抑制卵巢癌、乳腺癌、结肠癌的增殖。吉非替尼用药期间必须注意腹泻和皮肤黏膜反应；应特别注意眼部症状、肝脏毒性和间质性肺炎的发生。
阿法替尼（afatinib）是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，适用于晚期非小细胞肺癌一线治疗以及鳞状非小细胞肺癌的二线治疗。阿法替尼用药期间必须注意皮肤相关不良反应、腹泻、间质性肺炎等不良事件。
奥希替尼（osimertinib）是第一个专门针对肺癌EGFR突变的第三代酪氨酸激酶抑制剂，同时也是我国首个批准用于临床治疗EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的抗肿瘤药物。奥希替尼常见的副作用有痤疮样皮疹、鼻腔出血、轻微腹泻、血小板升高、失眠等。
厄洛替尼（erlotinib）是小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，用于化疗失败后非小细胞肺癌患者的二线和三线治疗。厄洛替尼可以阻断ATP与蛋白酪氨酸激酶的结合，选择性地抑制表皮生长因子酪氨酸激酶的磷酸化，阻断信号转导并干预细胞生长过程。厄洛替尼可抑制P27蛋白的表达，使癌细胞阻滞在G1期。其突出优点是不良反应较轻，与化疗药物联用时不增加毒性反应。
埃克替尼（Icotinib）是中国自主研发的第一个EGFR抑制剂。适应证为晚期非小细胞肺癌，一直被视为“国产的易瑞沙”。对于晚期NSCLC患者，埃克替尼比吉非替尼和厄洛替尼在安全性方面可能更具优势。目前国内广泛用于晚期NSCLC的治疗。临床前研究显示，埃克替尼是高效的EGFR抑制剂，其不良反应主要为常见的腹泻和1～2级皮疹，此外应特别关注间质性肺炎的发生，其他不良反应有心悸、头晕、食欲下降等。
（3）新生血管生成抑制剂：主要是指重组人血管内皮抑素，重组人血管内皮抑素（rhendostatin）由我国科学家自主研发，于2005年上市，是内源性肿瘤新生血管抑制剂，主要通过抑制肿瘤内皮细胞的生长抑制肿瘤血管生产、诱导肿瘤细胞凋亡、防止肿瘤侵袭和转移。重组人血管内皮抑素安全性好，疗效确切，其联合化疗治疗非小细胞肺癌被收入NCCN非小细胞肺癌临床实践指南。重组人血管内皮抑素于2001年在中国医学科学院肿瘤医院进行了Ⅰ期临床试验，试验结果表明人体对重组人血管内皮抑素耐受性良好。2002年3月，重组人血管内皮抑素开展了Ⅱ期多中心临床试验，试验结果表明，重组人血管内皮抑素单药使用有一定的抗肿瘤作用，而联合顺铂和长春瑞滨（NP方案）对于非小细胞肺癌具有较好的疗效。2003年4月重组人血管内皮抑素开展了Ⅲ期多中心临床试验，结果表明恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌能够明显地提高客观有效率、中位疾病进展时间及总生存期，且安全性较好。此后有多项研究证明恩度联合化疗可以增强抗肿瘤效果。
（4）免疫检查点抑制剂：免疫检查点是一系列抑制性分子信号通路，调控免疫系统反应，避免正常组织的损伤。在肿瘤发生、发展进程中，免疫检查点分子的活化和高表达是肿瘤细胞免疫耐受的主要原因之一，其能够抑制免疫细胞功能，介导肿瘤细胞免疫逃逸。T细胞是抗肿瘤免疫应答的核心，但是肿瘤通过诱导多种抑制性共刺激分子导致T细胞耗竭，包括免疫检查点分子细胞毒T细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）等。利用相应的抗体或重组配体/受体可以调控和阻断免疫检查点受体-配体的相互作用，逆转T细胞的免疫耗竭状态，增强或恢复机体的抗肿瘤免疫反应。CTLA-4在激活的CD8+和CD4+T细胞上表达。在T细胞的早期激活过程中，CTLA-4与CD28竞争，与抗原提呈细胞（APCs）上表达的配体B7-1和B7-2结合，然后诱发免疫反应的下游负调控，导致T细胞增殖和IL-2的分泌受到抑制，从而抑制了对肿瘤细胞的免疫反应。与CTLA-4相似，PD-1跨膜蛋白只表达在活化的效应性T细胞上。PD-L1是其配体，表达在肿瘤细胞、T细胞和抗原提呈细胞上。当PD-1与PD-L1结合时，它通过PI3K-AKT和JAK-STAT信号通路减少T细胞对T细胞受体（TCR）刺激信号的反应，从而抑制抗肿瘤T细胞反应。
目前，美国FDA批准了三种抗PD-1药物：帕博利珠单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）和西米普利单抗（cemiplimab）；三种抗PD-L1药物：阿替利珠单抗（atezolizumab）、度伐利尤单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab），用于各种癌症亚型。其中纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗已在我国上市。目前已有少量研究PD-1在HIV感染者中的安全性，初步安全性和有效性证据表明，PD-1或PDL1单克隆抗体治疗FDA批准的适应证是可以用于HIV感染者。未来会有更多的临床试验，单独或联合抗PD-1和抗PD-L1疗法，用于HIV相关癌症的治疗。
PD-1是T细胞上表达的主要抑制性检查点，可调节T细胞活化，帮助平衡免疫刺激和针对自身免疫保护。PD-L1在多种细胞上表达，包括其他免疫细胞以及寻求逃避免疫检测的癌细胞。抗PD-（L）1药物通过阻断T细胞上PD-1受体激活传递的抑制信号发挥作用，从而改善免疫监视，并对表达病毒抗原或由肿瘤基因组改变引起的新抗原的癌细胞进行细胞毒性杀伤。与大多数传统的细胞毒性化疗和放疗不同，这些药物不会引起进一步的免疫抑制，因此对于艾滋病患者具有吸引力。但是，这些药物并非没有毒性。在生理条件下，上调这些抑制性受体对于抑制T细胞受体活化、防止细胞因子过度产生和抑制自身反应性T细胞很重要。鉴于其作用机制，靶向该通路的单克隆抗体与一系列特征明确的免疫相关不良事件相关，包括肺炎、结肠炎、肝炎、皮炎和自身免疫性内分泌疾病。多个专业组织已经发布了免疫检查点抑制剂治疗人群的免疫相关不良事件的管理指南。未确诊的合并感染如乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染可能会增加免疫相关不良反应的风险。在接受免疫检查点抑制剂的人群中也有关于结核分枝杆菌（MTB）结核免疫重建综合征（TB-IRIS）的罕见病例的报告。
免疫治疗正在迅速地成为一种能够治疗大多数恶性肿瘤的关键方式，其研究前景不可估量。对肿瘤免疫基础研究的持续关注将提升我们在该领域研发新疗法的能力，并在肿瘤免疫治疗方面已经取得的成功基础上继续推动其广泛发展和快速进步，为治愈恶性肿瘤带来新的曙光和希望。然而在过去十年中，PD-1和PD-L1抑制剂在多种癌症亚型中获得了广泛使用，这些药物改变了许多癌症的治疗模式，如非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤。这些癌症在HIV感染者中的发病率高于普通人群。然而HIV感染者在大多数这些药物进行临床试验时即被排除在外。目前已有少量回顾性研究评价了免疫检查点抑制剂在感染HIV的癌症患者中的安全性。一项系统综述纳入了13篇研究论文和4篇会议摘要，共73例患者，其中1例接受序贯伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗，4例接受抗PD-1/CTLA-4治疗，6例接受抗CTLA-4治疗，62例患者接受抗PD-1治疗。研究结果认为免疫检查点抑制剂可能是该患者群体安全有效的治疗选择。一项观察性研究，报告了纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单抗在感染HIV的癌症患者中的有效性和耐受性，研究结果认为PD-1抑制剂在感染HIV的患者中疗效信号和耐受性较好。一项回顾性研究纳入了16名使用纳武利尤单抗的感染HIV的癌症患者，研究结果认为纳武利尤单抗在感染HIV的患者中不良反应发生率与在未感染HIV感染患者中相当。CITN-12是一项在美国进行的1期多中心前瞻性研究，招募了30名HIV受控、CD4+T细胞计数＞100 cells/μL的参与者。参与者按CD4+T细胞计数分为3个队列，队列1：CD4+T细胞计数100～200 cells/μL，队列2：CD4+T细胞计数200～350 cells/μL，队列3：CD4+T细胞计数＞350 cells/μL，各队列之前的安全信号和免疫相关不良反应发生率没有显著区别。帕博利珠单抗在癌症、接受HAART治疗的HIV且CD4+T细胞计数＞100 cells/μL的患者中具有可接受的安全性，但可能与KSHV相关的B细胞淋巴细胞增生有关。另一项DURVAST 2期研究在欧洲招募了20名感染HIV的癌症患者（CD4+T细胞计数＞200 cells/μL），验证PD-L1药物度伐利尤单抗（durvalumab）的安全性。试验结果显示，相比普通人，度伐利尤单抗未增加艾滋病患者中严重免疫相关不良反应的发生率。
基于有回顾性和前瞻性研究已证明抗PD-（L）1药物的安全性，应考虑在有指征的HIV合并肿瘤患者中使用抗PD-1、抗PD-L1药物。目前抗PD-1、抗PD-L1药物经FDA批准的适应证有经典霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌、默克尔细胞癌和肝细胞癌。需要注意的是，在卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染患者中使用抗PD-1/PD-L1治疗可能会增加患者患卡波西肉瘤相关疱疹病毒炎症因子综合征或多中心巨大淋巴结增生症的风险。接受分枝杆菌治疗的患者应谨慎使用抗PD-1/PD-L1治疗，以防结合再激活。