原发性癫痫
【概述】
原发性癫痫又称特发性癫痫，是指除了遗传因素以外未发现其他潜在病因的癫痫，即通过病史、体格检查以及目前所能做的辅助检查，并未发现脑部有可以导致癫痫发作的结构性损伤或功能异常。这种类型的癫痫大多发生于儿童和青少年，绝大多数会在30岁之前发病。发作类型多表现为全身性强直阵挛发作、失神发作或肌阵挛发作等。少数患者有明显的家族史，遗传调查显示，原发性癫痫患者近亲患病率为2%～6%，高于一般人群，因此遗传因素可能是重要的原因。
【典型病例】
患者男性，26岁，因“15 d内发作性意识丧失伴肢体抽搐3次”入院。既往史、家族史无特殊。15 d来患者于凌晨3点左右睡眠时出现四肢抽搐3次，惊动室友后，室友发现患者双眼上翻，牙关紧闭，四肢强直，呼之不应，持续3～5 min后自行停止，醒后不能回忆。近2个月有熬夜加班史。入院查体：神志清，语言利，对答切题；双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏；双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中；颈软，四肢肌力5级，肌张力正常，双侧腱反射（++），双侧病理征（-），感觉及共济正常。完善辅助检查：三大常规、生化、甲功、感染八项、脑脊液常规生化均未见明显异常；头颅MRI平扫+TOF-MRA+CE-MRV未见明显异常；EEG未见异常；动态心电图、心脏彩超正常。考虑原发性癫痫。予以左乙拉西坦抗癫痫治疗。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中青年男性，急性起病；以反复发作性、意识丧失伴肢体抽搐为主要症状；既往史、家族史无特殊；辅助检查未见明显异常。
2.疾病临床表现
原发性癫痫多表现为全身性强直阵挛发作、失神发作或肌阵挛发作等，常见的临床表现有以下几种。
（1）简单性失神。这种发作仅仅表现为单纯的失神，没有其他的伴随症状。简单性失神并不常见，仅占失神发作的10%左右。只要患者保持良好的心态，积极配合医生进行治疗，基本可以达到良好的治疗效果。
（2）失神伴张力发作。吡简单性失神更常见一些，占失神发作的20%左右。发作时维持身体姿势的肌肉张力会减低，一般表现为头部缓慢地下垂，但患者基本不会因肌肉张力完全消失而导致跌倒。
（3）失神伴轻微阵挛性发作。这种症状较为常见，患者在发作时主要变现为失神伴有面部或上肢的轻微肌阵挛性抽动。如果肌阵挛为突出性症状，则应考虑为肌阵挛性失神。
（4）失神伴强直发作。这种症状主要表现为患者失神发作时姿势性张力轻度增加，主要影响伸肌，常累及眼肌，引起眼球向上凝视。累及范围可能会进一步扩大到患者的颈部和躯干部位，导致患者头向后仰或躯干的后冲性运动。不对称的姿势性强直可能会导致患者头部或躯干转向一侧，有时强直中也会伴有轻度的阵挛成分。
（二）辅助检查
1.EEG
癫痫发作最本质的特征是脑神经元异常过度放电，而EEG是能够反映脑电活动最直观、便捷的检查方法。EEG可以判定发作性质，诊断癫痫发作类型和癫痫综合征，了解局灶性发作的起源和传播过程，评价首次癫痫发作后复发的可能性，判断治疗反应，作为减停药的参考，是诊断癫痫最重要的辅助手段，为癫痫患者的常规检查。棘波、尖波、棘-慢波、尖-慢波、多棘波等癫痫样放电的异常改变有助于癫痫的明确诊断。当然，临床应用中也必须充分了解EEG检查的局限性，必要时可延长监测时间或多次检查。
2.基因学检查
基因学检查目前并没有普及，并不作为常规检查项目，但随着基因工程技术的发展，基因检测必将发挥重要的作用。对于少数有明显癫痫家族史的患者，或是怀疑某些有遗传倾向的癫痫综合征的患者，可以选择染色体或基因学检查。
3.其他检查
其他检查包括实验室检查以及CT、MRI等影像学检查，主要为了寻找病因，以与继发性癫痫相鉴别。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的发病年龄、临床表现、发作形式。
（2）结合辅助检查结果。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现：确认发作性事件是否为癫痫发作。
（2）发作特点及EEG：确定癫痫发作的类型、癫痫综合征的类型。
（3）辅助检查：有无明确导致癫痫发作的病因。
3.定位定性诊断
（1）定位：大脑半球。
（2）定性：脑神经元异常过度放电所致发作性症状。
（3）诊断：原发性癫痫。
（四）鉴别诊断
1.假性癫痫发作与癫痫的鉴别
假性癫痫发作是一种非癫痫性发作性疾病，是由心理障碍而非脑电紊乱引起的脑功能异常。临床表现与癫痫相似，难以区别。发作时EEG检查无痫样放电及对抗癫痫药物治疗无效是其与癫痫相鉴别的关键。但应注意，10%的假性癫痫发作患者可同时伴有癫痫，10%～20%的癫痫患者中伴有假性癫痫发作。
2.晕厥与癫痫的鉴别
晕厥通常由精神紧张，精神受刺激，长时间过度疲劳，突然改变体位，闷热或者拥挤的环境和疼痛刺激等因素诱发，亦可见于其他情况，包括排尿（排尿中或排尿后，原因为迷走反射），体位性低血压（精神源性或药物性所致）和心率异常，表现为猝然倒下，不省人事，亦可自然缓解，醒后如常人。持续数分钟，多伴有四肢逆冷，而一般无肢体抽搐及瞳孔散大。EEG可有慢波。发作前通常伴有出冷汗、面色苍白、恶心、头重脚轻和乏力等症状，很少在卧位，尤其是睡眠中发作。
3.腹痛型癫痫与急腹症的鉴别
腹痛型癫痫为反复发作的阵发性腹痛，发作时常伴有一定程度的意识障碍，有家族史，EEG表现异常病样放电。急腹症表现为持续性腹痛阵发性加剧且伴有腹肌紧张、腹部压痛及跳痛等。往往伴有发热且为高热及白细胞增高，无反复发作史，发作时无意识障碍，亦无家族史及EEG改变。
4.头痛型癫痫与偏头疼的鉴别
偏头痛表现为全头或头的一部分的剧烈性疼痛，发作前有先兆，例如暗点或变形的暗点，失语，逐渐扩展的麻木甚至偏瘫，往往具有神经衰弱的一系列表现，如失眠、多梦等，任何年龄均可发病，但多见于青壮年女性患者。
5.精神运动性发作型癫痫与精神分裂的鉴别
精神运动性发作和精神分裂症的区别主要在于病程的特点和意识障碍。精神运动性发作呈反复发作性，表现为突然发作和突然自动终止，发作期间有意识障碍，冲动性，有时自伤，表现为对周围事物缺乏熟悉感，无目的地从一个地方走到另一个地方，清醒时不知道自己为什么或者怎么样到这个地方。夜间发病的患者，突然从床上起来，在屋里走动，或搬东西外出，过一段时间回到床上或随便倒下，醒后又不知自己为何躺在此处。而精神分裂症的病程多呈慢性，经过可达数月或数年，虽然有时也有兴奋激动时期，但意识多清楚，事后能回忆。多为特殊的思维内容或幻觉所支配，患者精神状态有分裂特点，同时EEG是否有痫样放电是它们的根本区别。
6.发作性运动障碍与癫痫的鉴别
发作性运动障碍多于青少年期发病，可由突然的惊吓或过度换气等诱发，发作时患者表现为肢体和躯干的肌张力不全、舞蹈、手足徐动、投掷样动作等多种锥体外系症状。症状可累及单肢偏身，也可双侧交替或同时出现。还可出现构音障碍。发作时间短暂，一般持续数秒。80%以上的患者发作持续时间少于1 min，很少超过5 min。发作时无意识障碍，停止动作或减慢动作常可终止发作。发作间期检查正常，发作时EEG检查80%未见痫样放电。SPECT检查发作时可见基底节区血流灌注增强。目前倾向于认为其是一种钠离子通道疾病。大多数抗癫痫药物可控制发作。
【治疗】(https://www.daowen.com)
癫痫治疗的最终目标不仅仅是控制发作，更重要的是提高患者生活质量。随着医学的进步，针对癫痫已发展了多种治疗方案，可在不同情况下进行优化选择或采取综合性干预措施，重在对疾病进行长期全面的管理。癫痫主要治疗方案包括药物治疗、外科治疗、生酮饮食及神经调控治疗等。
抗癫痫药物（antiepileptic drug，AED）治疗是目前癫痫治疗中最主要的治疗方案，常作为首选方案。药物治疗应达到三个目的：控制发作或最大限度地减少发作次数；长期治疗无明显不良反应；使患者保持或恢复其原有的生理、心理和社会功能状态。
癫痫的药物治疗原则如下。
1.诊断明确后尽早开始治疗
开始AED治疗的指征如下。
（1）第二次癫痫发作后。
（2）已有2次发作，发作间隔期为1年以上，可暂时推迟AED治疗。
（3）有下述情况者，首次发作后即需开始AED治疗：脑功能缺陷，EEG明确痫样放电，不能承受再次发作风险，头颅影像检查显示脑结构损害。
2.根据发作类型选药
不同发作类型癫痫的药物选择见表14-2-1。
表14-2-1 不同发作类型癫痫的药物选择
续表
3.首选单药治疗，剂量个体化，合理联合用药
AED治疗应该首选单药治疗，治疗剂量应该从较小的剂量开始。初次抗癫痫治疗效果不佳或AED1（第一种抗癫痫药）有明显量效关系时，应逐渐增加剂量，直至控制癫痫或未出现明显不良反应。如果癫痫未被充分控制，即出现不良反应，应换用不同药物（替换药物）或添加药物（联合治疗）；如果AED1完全无效，应立即用AED2（第二种抗癫痫药）替换AED1单药治疗。如果AED1能部分控制癫痫，AED1可不撤而添加AED2。如果AED1+AED2能完全控制癫痫2～3个月，则可考虑撤除AED1。AED2的选择标准同AED1，也应考虑AED2与AED1之间的潜在相互作用。
4.规律用药，定期随访，疗程要足，撤药要慢
癫痫患者持续无发作2年以上，即存在减停药的可能性，应逐渐减药，一次只能减一种药。停药原则如下。
（1）无癫痫临床发作3年。
（2）视频EEG检查（VEEG）正常。
（3）无癫痫再发的诱发因素。
【预后】
未经AED治疗的癫痫患者，5年自发缓解率在25%左右。70%左右的患者用目前的抗癫痫药能完全控制发作，规则减量后，50%左右的患者终身不再发病。特发性全身性癫痫复发的可能性较小。青年期失神发作发展成全面性强直阵挛性发作的可能性较大。青年期肌阵挛癫痫易被丙戊酸控制，但停药后易复发。
2014年，国际抗癫痫联盟（International League Agains，ILAE）提出癫痫解除（resolved epilepsy）的概念，即已经超过某种年龄依赖癫痫综合征的患病年龄，10年无发作，并且近5年已停用AED者可认为癫痫诊断可解除。
【病因及发病机制】
原发性癫痫的病因不清楚，一旦明确病因就应归于继发性癫病。但目前临床上倾向于将由基因突变和某些先天因素所致，有明显遗传倾向，需要用分子生物学方法才能发现病因的癫痫和目前仍不清楚病因的癫痫都称为原发性癫痫。原发性癫痫另一个重要特征是到目前为止，人类仍然没有发现患者脑部有足以引起癫痫发作的结构性损伤或生化异常。
（一）病因
癫痫的相关因素指与癫痫发生发展密切相关，单独存在时并不会引起癫痫发作，但在特定情况下会诱导或加剧癫痫的发生，临床中有时称为诱发因素。
（1）内分泌。很久以来人们就注意到癫痫发作与内分泌的关系，相当多的女性患者在月经期发作会加重，有些患者的癫痫发作仅发生在月经前后及月经期，称为月经性癫痫；妇女怀孕以后，部分患者的癫痫发作会停止或明显减少，但也有患者发作次数增加（妊娠癫病）。激素对癫痫发作的影响也受到关注，如皮质醇、性激素引起癫痫的发作都已有报道。
（2）睡眠。很多癫痫患者仅在睡眠中发病，剥夺睡眠也可加剧癫痫的发生，提示癫痫与睡眠关系密切。最近人们开始注意到睡眠呼吸暂停不仅可引起癫痫发作的加剧，还可引起患者不明原因的突然死亡，为研究癫痫与睡眠的关系开辟了一个新的领域。
（3）遗传因素。同一病因仅在一部分人群中引起发作，而在另一部分人群则不出现癫痫，同一病因引起的癫痫用相同的药物治疗部分有效，部分没有效。对癫痫患者脑组织进行甲基化芯片扫描发现患者的表观遗传特征与对照组明显不同。这些都提示遗传因素参与了癫痫的发生发展，但具体的遗传影响度还不太清楚。
（4）年龄。儿童良性枕叶癫痫、儿童良性中央回癫痫成年后都有自行缓解的趋势，大田原综合征主要发生在新生儿或小婴儿期，Lennox-Gastaut综合征发病高峰年龄为3～5岁，提示年龄在癫痫的发生发展中起着重要作用，是重要的癫病相关因素。
（二）发病机制
癫痫发病机制仍不清楚，但一些重要发病环节已为人类所知，目前有几种主要学说受到研究者们的关注。
（1）离子通道学说。神经元高度同步化异常放电是产生癫痫的病变基础，而异常放电的原因系离子异常跨膜运动所致，后者的发生则与离子通道结构和功能异常有关，调控离子通道的神经递质或调质功能障碍又是引起离子通道功能异常的重要原因，离子通道蛋白和神经递质多数是以DNA为模板进行代谢的基因表型产物，因而，其异常往往与基因表达异常有关。
（2）异常网络学说。癫痫是一种慢性脑部疾病，ILAE认为患者脑部存在着能导致癫痫反复发作的易感性因素是癫痫最为突出的病理生理特征。向实验鼠腹腔注射毛果芸香碱会引起动物的癫痫发作，停止注射后，实验动物的这种癫痫发作仍将继续下去；电刺激动物杏仁核会出现癫痫发作，停止刺激后实验动物的发作不会停下来，表明在外界不良因素影响下动物体内形成了一种特殊的、能导致癫痫反复发作，并自身维持的病理生理体系。癫痫异常网络学说认为，疾病会引起神经元坏死，坏死后病灶内残存的神经元、新生神经元及增生的胶质细胞将形成新的异常网络，当这种网络有利于癫痫形成并传播时就会导致癫痫的发生，而每一次癫痫发作，都有可能引起新的神经元坏死，坏死区残存神经元、新生神经元及胶质细胞又会形成新的网络，加剧癫痫的发生，成为新癫痫发作的病因，形成导致癫痫反复发作的恶性循环。
（3）EEG上痫性放电与临床发作。单个神经元异常放电并不足以引起临床上的癫痫发作。只有当这种神经元异常放电进入到局部神经网络中，受到网络内兴奋性神经元的增益、放大，并增加到一定程度，可通过EEG记录到时，才表现为EEG上的痫性放电。当电流增加到足以冲破脑的抑制作用，或脑内对其抑制作用减弱时，电流就会沿“电阻”最小径路扩布，引起临床上的癫痫发作。现有研究资料支持EEG上的痫性放电是以兴奋性谷氨酸为代表的脑内兴奋功能增强的结果，临床上的癫痫发作除兴奋功能增强外，还与以GABA为代表的脑内抑制功能绝对或相对减弱有关。
（4）不同类型癫痫发作的可能机制。痫样放电被局限在一侧脑部网络内，临床上就表现为局灶性发作；痫性放电在双侧脑部网络内扩布则出现全面性癫痫；异常放电在边缘系统扩散，可引起复杂部分性发作；放电扩布到丘脑神经元被抑制时，则出现失神发作。
【病理】
由于医学伦理学限制，目前关于癫痫的病理研究大部分来自难治性癫痫患者手术切除的病变组织，在这类患者中，海马硬化具有一定的代表性，它既可能是癫痫反复发作的结果，又可能是导致癫痫反复发作的病因，与癫痫治疗成败密切相关。
海马硬化组织肉眼观察表现为海马萎缩、坚硬；组织学表现为双侧海马硬化病变多呈现不对称性，也可波及海马旁回、杏仁核、钩回等结构。镜下典型表现是神经元脱失和胶质细胞增生，且神经元的脱失在癫痫易损区更为明显。
而对于非海马硬化的患者，反复的癫痫发作是否一定发生神经元脱失等海马的神经病理改变，尚无定论。国外有学者收集死亡癫痫患者的标本尸检后发现，长期反复发作的癫痫患者并不一定有神经元显著的脱失。随着分子生物学等基础学科的迅速发展，癫痫发作所引起的细胞超微构架损伤及分子病理机制将逐步明朗化。
【健康管理】
癫痫是一组反复发作的神经异常放电所致的短暂性中枢神经系统功能失常的慢性疾病。它是一种常见疾病，医生会根据患者的发作类型及年龄、性别、社会属性等个体情况选择合适的抗癫痫药物进行治疗，而且只要诊断及时、治疗规范，大多数癫痫患者能得到有效控制，多能正常学习、工作、婚育。一旦明确诊断癫痫，应及早就医。
癫痫的诱发因素有发热、疲劳、饥饿、便秘、饮酒、惊吓、受凉、情感冲动等。为了有效地控制癫痫发作，减少发作频率，平时应注意以下几个方面：①饮食要有规律，每餐按时进食，避免饥饿和暴饮暴食。进食清淡、易消化、富有营养的食物，多食蔬菜、水果，避免辛辣等刺激性强的食物，戒烟酒。②发作可控制、症状缓解、无精神异常者可适当活动与工作。③发作较频繁者，应在室内活动，防止跌伤，避免攀高、游泳，不驾驶车辆，不在炉火旁或高压电机旁工作。④发作期注意患者安全，要从有火、水、热、电器等危险地方把患者移开，防止受伤和意外；将患者平卧、头偏一侧，尽量使唾液或呕吐物流出口外，防止窒息和吸入性肺炎；解开患者衣领及裤带，以利呼吸道通畅；将毛巾、手帕折叠成条状或用缠以纱布的压舌板或筷子塞入患者上下臼齿之间，以防舌咬伤；不要用力按压患者肢体，谨防骨折或脱臼；立即联系“120”，及时就医。
（王瑞 郝永岗）