继发性癫痫
【概述】
癫痫是大脑神经细胞异常放电引起的短暂发作性大脑功能失调，是神经系统多发病、常见病。据流行病学资料显示，我国癫痫的患病率为7.0‰，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。癫痫按病因可分为原发性癫痫和继发性癫痫两类。原发性癫痫，指除了遗传因素之外，尚查不出致病原因的癫痫。继发性癫痫，指由其他疾病导致的癫痫。
继发性癫痫又称症状性癫痫，见于多种脑部疾病和引起脑组织代谢障碍的一些全身性疾病，占癫痫的大多数，可见于任何年龄，大多起病于青壮年之后。
【典型病例】
患者男性，43岁，因“1d内发作性意识丧失伴肢体抽搐2次”入院。既往史、家族史无特殊。1d前患者伏案工作时突发意识丧失，跌倒在地，伴四肢抽搐、双眼上翻，持续约10 min后自行停止，同事送至我院急诊，急查头颅CT未见明显异常，完善CT检查后上述症状再次发作1次，持续约5 min。入院查体：神志清，精神可，言语清楚，反应迟钝；双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏；双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中；颈软，四肢肌力5级，肌张力正常，双侧腱反射（++），双侧病理征（-），感觉及共济正常。完善辅助检查：血清梅毒螺旋体抗体23.41 S/CO，TPPA阳性，TRUST滴度（1∶16）阳性；脑脊液压力165 mmH2O，有核细胞数60个/μL，总蛋白942.6 mg/L，梅毒TRUST滴度（1∶4）阳性；头颅MRI平扫+TOF-MRA未见明显异常；EEG提示广泛性慢波异常。考虑为继发性癫痫，神经梅毒。予以德巴金抗癫痫、激素预防赫氏反应后祛梅治疗。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中年男性，急性起病；以反复发作性意识丧失伴肢体抽搐为主要症状；血清及脑脊液梅毒TPPA、TRUST阳性。
2.疾病临床表现
癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征，临床表现具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点。异常放电神经元的位置不同及异常放电波及的范围差异，导致患者的发作形式不一，可表现为感觉、运动、意识、精神、行为、自主神经功能障碍或兼有之。根据临床表现，癫痫发作分为多种类型，常见的有以下几种。
（1）全身强直-阵挛发作（大发作）。
突然意识丧失，继之先强直后阵挛性痉挛。常伴尖叫、面色青紫、尿失禁、舌咬伤、口吐白沫或血沫、瞳孔散大。持续数十秒或数分钟后痉挛发作自然停止，患者进入昏睡状态。醒后有短时间的头昏、烦躁、疲乏，对发作过程不能回忆。若癫痫连续多次发作，发作间期意识不清或一次发作持续30 min以上者称癫痫持续状态，常可危及生命。
（2）失神发作（小发作）。
突发性精神活动中断，意识丧失、可伴肌阵挛或自动症。一次发作数秒至10余秒。EEG出现3次/s棘慢或尖慢波综合。
（3）单纯部分性发作。
某一局部或一侧肢体的强直、阵挛性发作，或感觉异常发作，历时短暂，意识清楚。若发作范围沿运动区扩及其他肢体或全身时可伴意识丧失，称Jackson发作。发作后患肢可有暂时性瘫痪，称Todd麻痹。
（4）复杂部分性发作（精神运动性发作）。
精神感觉性、精神运动性及混合性发作。多有不同程度的意识障碍及明显的思维、知觉、情感和精神运动障碍。可有神游症、夜游症等自动症表现。有时在幻觉、妄想的支配下可发生伤人、自伤等暴力行为。
（5）植物神经性发作（间脑性）。
可有头痛型、腹痛型、肢痛型、晕厥型或心血管性发作。继发性癫痫多为部分性发作，亦可见全身性发作。
（二）辅助检查
1.EEG
EEG是诊断癫痫最重要的辅助检查方法，对发作性症状的诊断有很大价值，有助于明确癫痫的诊断及分型和确定特殊综合征。目前最常见的EEG检查分为普通短程EEG、动态EEG和视频EEG三种。①普通短程EEG：由于检查时间较短，阳性率较低。②动态EEG：检查仪器可以随身携带，持续监测，可以连续记录24 h甚至更长时间，对于发作性异常的捕捉有意义，但在EEG有变化时看不到当时患者的行为或病情变化伪差较多是其缺点。③视频EEG：完美地解决了上述检查的缺点，在脑电波监测的同时进行视频录像，并通过软件把每一时刻的EEG和视频图像一一对应，可以在看EEG的同时，观看患者发作时的同步录像，既能长时间监测，又比较容易剔除干扰和伪差，大大提高了对癫痫发作事件的认识。
2.影像学检查
（1）CT、MRI应作为排除颅内器质病变的常规检查，可确定有无脑结构异常，可作癫痫的病因诊断。CT检查可以发现脑部创伤、脑出血、瘢痕增生、脑肿瘤、异常的血管、脑萎缩，结节性硬化。CT的优点在于价格低廉、应用范围广、检查时间短。MRI有较高的图像分辨率，会更好地反映出大脑中可能导致癫痫的异常区域，例如，血管畸形、颅内感染及脑炎、颞叶萎缩或胶质增生、海马硬化和颞叶内侧硬化等脑发育异常。除了典型的儿童失神发作和儿童良性癫痫伴中央区-颞区棘波综合征外，怀疑癫痫的患者都应进行头颅的影像学检查，如头颅CT、MRI等。怀疑脑血管畸形的患者还应进行DSA检查。
（2）功能影像学检查如单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）等能从不同角度反应脑局部代谢变化，有助于痫性病灶的定位。SPECT是通过向体内注射能够发射γ射线的放射性示踪药物后，检测体内γ射线的发射来进行成像的技术，反映脑灌注的情况。癫痫源在发作间歇期SPECT为低灌注，发作期为高灌注。PET通过标记示踪剂反映正电子在大脑中的分布，可以定量分析特定的生物化学过程，如可以测定脑葡萄糖的代谢及不同神经递质受体的分布，观测局部脑代谢变化，发作间歇期癫痫源呈现低代谢，发作期呈现高代谢。
3.实验室检查
实验室检查包括血电解质、血糖、血气分析、血乳酸、血氨、肝功能、尿检以及脑脊液检查等，针对确定导致癫痫发作的病因有着极大的辅助作用。血糖、血钙及血镁浓度的高低是引起发作的重要条件，一方面这些因素的异常可能是引起癫痫发作的重要因素，另一方面可以对一些伴有癫痫发作的疾病诊断提供依据，如甲状旁腺功能减退性癫痫、糖尿病癫痫等。血气分析、血乳酸、血氨、肝功能有助于肺性脑病、肝性脑病所致继发性癫痫的病因诊断。尿液检查主要是针对一些遗传代谢性疾病，如苯丙酮尿症。脑脊液检查主要为排除颅内感染、颅内出血等疾病，除常规、生化、细菌培养涂片外，必要时还应作支原体、弓形体、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、囊虫病等病因检查，以及注意异常白细胞的细胞学检查。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者的发病年龄、临床表现、发作形式。
（2）结合影像学及EEG检查结果。
（3）血液及脑脊液梅毒TPPA及TRUST滴度提供病因诊断。
2.诊断步骤
（1）病史及临床表现：确认发作性事件是否为癫痫发作。
（2）发作特点及EEG：确定癫痫发作的类型、癫痫综合征的类型。
（3）辅助检查：确定病因。
3.定位定性诊断
（1）定位：大脑皮质及脑实质。
（2）定性：中枢神经系统感染。
（3）诊断：继发性癫痫，神经梅毒。
（四）鉴别诊断
1.晕厥
晕厥为弥漫性脑部短暂性缺血、缺氧所致意识瞬时丧失和跌倒。部分患者可出现肢体强直或阵挛，须与失神发作、癫痫全面性发作等鉴别。晕厥诊断依据：①多有明显诱因，如焦虑、疼痛、见血、严寒、情绪激动、持久站立、咳嗽、憋气、排尿、排便等；②发作时常伴脸色苍白、眼前发黑、出冷汗；③跌倒的发生和恢复均较慢，有明显的发作后状态；④心源性、脑源性、神经源性和低血糖性晕厥，常伴有相应原发疾病的症状和体征；⑤EEG检测多无痫样放电。
2.短暂性脑缺血发作（TIA）
鉴别要点：①TIA多见于老年人，常有动脉硬化、冠心病、高血压、糖尿病等病史，持续时间从数分钟至数小时不等，而癫痫可见于任何年龄，以青少年为多，前述的危险因素不突出，发作时间多为数分钟，极少超过5 min；②TIA的临床症状多为缺失而非刺激，因而感觉丧失或减退比感觉异常多，肢体的瘫痪比抽搐多；③TIA患者的肢体抽动从表面上看类似癫痫，但多数患者没有癫痫家族史，肢体的抽动不规则，也无头部和颈部转动；④TIA的短暂性全面遗忘征是无征兆而突然发生的记忆障碍，多见于60岁以上的老年人，症状常持续15 min到数小时，复发的可能性不到15%，EEG上无明显的痫性放电；癫痫性健忘发作持续时间更短、常有反复发作，EEG上多有痫性放电。癫痫的诊断还需考虑EEG检查的结果。
3.低血糖
各种原因所致的低血糖症均可出现不同程度的抽搐。当血糖水平低于2 mmol/L时可产生局限性癫痫样抽搐或四肢强直发作，伴有意识丧失，发作多在清晨或夜间。与癫痫发作的区别在于低血糖患者发生前有一系列的前后区症状，如心悸、倦怠、乏力、出汗、眩晕、饥饿、恶心、手震颤、烦躁不安、意识朦胧等。发作时常伴有心动过速、全身出汗、血压升高等交感神经兴奋症状。癫痫发作多具突发性，血糖值正常，低血糖症服用含糖食物或静注葡萄糖后症状能够缓解。另外，检测血糖及糖耐量可确诊。如果低血糖症反复发作引起脑损害时，也可能发展为癫痫。
4.低钙抽搐
低钙抽搐也称低钙惊厥，多见于婴幼儿，较轻者可表现为惊跳或面部肌肉抽搐，较重者可表现为手腕弯曲，手指强直，拇指内收，贴近掌心，足踝关节伸直，脚趾下屈，屈趾呈弓状。每天发作数次至数十次不等。抽搐停止后活动如常，严重时可有喉痉挛，呼吸困难，甚至窒息死亡。查血清钙及EEG基本就可区别低钙抽搐与癫痫，特别是患者血清游离钙浓度低于0.6 mmol/L即可引起肌肉抽搐。
5.高血压脑病
不同程度的意识障碍，剧烈头痛、恶心呕吐及惊厥是高血压性脑病三个主要的全脑症状，随血压降低而症状逐渐消失是与癫痫性惊厥鉴别的重要依据。
6.热性惊厥
热性惊厥与癫痫关系密切，复杂热性惊厥以后出现癫痫发作的机会很大，尽管都表现为惊厥，但热性惊厥不是癫痫。无热惊厥才是癫痫的特征。
7.癔症
癔症多发生于青年女性，发作前常有明显的精神因素，大多在人多的场合发作或加重，发作时，有运动感觉，自动症，意识模糊等类似癫痫发作的症状，症状富有戏剧性，表现为双眼上翻或紧闭，过度换气，四肢抽搐、强直挣扎或叫喊哭闹，没有舌咬伤。一般没有尿失禁，很少自伤，对外界刺激有反应，患者瞳孔大小及对光反射正常，无病理征，且发作时EEG无异常，发作持续时间长达数小时，安慰和暗示治疗可终止其发作。
8.过度换气综合征(https://www.daowen.com)
该病症是一种主要由心理因素所致，不恰当过度呼吸诱发，临床上表现为各种发作性躯体症状，是引起许多奇怪发作最常见且又未被患者或医师所认识到的主要疾病之一。其引起的发作性精神症状、短暂的意识丧失和四肢抽动须分别与癫痫的自动症、失神发作及全身性发作鉴别。患者的症状能通过过度通气复制，这是鉴别的主要依据，发作间期或发作期EEG无痫样放电，发作前后血气分析显示二氧化碳分压偏低也是重要的鉴别点。
【治疗】
1.病因治疗
癫痫的病因很多，如先天性疾病、遗传性疾病、产前与产时损伤、颅内感染、颅脑外伤、脑肿瘤、颅脑手术、脑血管病、代谢障碍、中毒、缺氧、脱髓鞘疾病等。对于目前能治疗的病因，应根据临床诊断提供相应的病因治疗。对于继发性癫痫，去除病因后控制癫痫的效果会更理想。
2.药物治疗
药物治疗是癫痫的主要治疗方法。目前常用的抗癫痫药物为传统癫痫药，如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等；新型癫痫药，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯等。抗癫痫药物治疗应该尽可能采用单药治疗，直到达到有效或最大耐受量。单药治疗失败后，可联合用药。尽量将作用机制不同、很少或没有药物间相互作用的药物配合使用。另外，抗癫痫药物治疗需要持续性坚持用药，不应轻易停药。目前认为，至少持续3年以上无癫痫发作时才可考虑是否可以逐渐停药。停药过程中每次只能减停一种药物，并且需要1年左右时间逐渐停用。
3.手术治疗
在大多数癫痫患者中，可以通过适当的药物很好地控制癫痫发作。但是，目前的数据表明，癫痫病患者中有20%～30%不能接受所有形式的药物治疗，这些医学上顽固的患者适合进行外科手术治疗，以期更好地控制癫痫发作。癫痫手术的类型：颞叶切除术是癫痫手术最常见的类型，当存在明确的肿瘤、血管畸形或其他病变时，须进行颞叶切除；胼胝体切开术通过切开或断开将大脑一侧连接到另一侧的神经纤维（胼胝体）来中断癫痫发作的传播，目的是防止癫痫发作扩散到大脑的两侧；半球切除术常用于患有严重癫痫病的儿童，并且是十分成功的癫痫手术方法。
4.其他治疗
神经调控技术：主要包括脑深部核团电刺激（DBS）、迷走神经刺激（VNS）、经颅磁刺激（rTMS）等，可作为辅助治疗的选择。生酮饮食：可用于难治性儿童癫痫、葡萄糖转运体I缺陷症、丙酮酸脱氢酶缺乏症的治疗。
【预后】
癫痫预后是指癫痫病情发展情况，包括存活与死亡两个基本结局。在存活方面，还可分为治愈、缓解、迁延、慢性化、恶化、复发、致残以及发生合并症等结局。影响癫痫的预后因素包括癫痫的自然病史、癫痫发作的病因、病情和诊疗等。改善癫痫的预后、争取好的预后结局主要依靠了解病因和发病机理，早期诊断及早期合理治疗，消除影响预后的不良因素。
1.外伤性癫痫
外伤性癫痫的预后决定于外伤的部位、性质、昏迷持续时间、脑损伤的程度、有无颅内感染等因素。在较轻的头部外伤后数分钟内出现的癫痫通常只发作一次，以后不再发作，这种癫痫发作预后佳。外伤后只发作几次的患者，预后良好。
2.由脑血管病引起的癫痫
由脑血管病引起的癫痫其主要病因为脑血管病（如脑动脉硬化、脑出血、脑梗死等），少数为脑瘤或脑转移瘤所致。脑血管病引起的癫痫大约占20%，脑血管病1～2周后引起的癫痫，往往是由角质细胞增生引起的，属于难治性癫痫，需要长期用药；脑血管病1周内引起的癫痫，预后比较好，一般不需要长期用药。
3.由脑肿瘤引起的癫痫
由脑肿瘤引起的癫痫其预后取决于肿瘤的性质、部位、大小及能否根治等因素；另一方面，即使肿瘤被根除，但由于手术遗留的瘢痕仍可成为致痫灶。近几年随着外科治疗水平的提高，其预后也有明显的改善，但由转移性脑肿瘤引起的癫痫则预后不良。
4.由脑炎引起的癫痫
脑炎的急性期常伴有不同程度的癫痫发作，部分脑炎患者痊愈后也可出现癫痫发作。一般患者服用抗癫痫药物均可控制发作，预后比较好。但脑炎和脑膜炎伴发癫痫的患者，脑炎或脑膜炎痊愈后，53.3%的患者癫痫发作可完全缓解，但严重脑炎后遗症伴有频繁癫痫发作者预后不理想。
5.由脑囊虫病引起的癫痫
脑囊虫病是成人癫痫的常见原因之一，50%～70%的脑囊虫病患者有癫痫发作。由脑囊虫病引起的癫痫，其预后关键在于抗囊虫治疗。
【病因及发病机制】
（一）病因
（1）先天性疾病：如染色体畸变、先天性脑积水、小头畸形、胼胝体发育不全、脑皮质发育不全及遗传性疾病等。
（2）产前期和围生期损伤：如产伤、窒息、颅内出血、早产、宫内发育不良及黄疸等，是小儿继发性癫痫的常见原因。
（3）高热惊厥后遗症：严峻和持久的热性惊厥可以导致包括神经元缺失和胶质细胞增生的脑损害，主要在颞叶内侧面，尤其在海马体。
（4）颅脑损伤：以开放性损伤、重度损伤、凹陷性骨折、硬脑膜撕裂、外伤后意识障碍、损伤后数周内产生早期痫性发作的病例容易发生后遗癫痫。
（5）颅内感染：如各种细菌、病毒、真菌感染引起的脑炎、脑膜炎、脑脓肿、炎性肉芽肿以及寄生虫感染引起的脑囊虫病、脑棘球蚴病、脑血吸虫病、脑肺吸虫病、脑弓形体病、脑旋毛虫病及脑型疟疾等。
（6）偏头痛：偏头痛可能造成癫痫发作，表现为全头或是头部某一部分的剧烈性疼痛，发作前可有失语，逐渐扩展为头部麻木和偏瘫。
（7）颅内肿瘤或脑血管疾病：如脑胶质瘤、脑错构瘤、脑膜瘤、颅内脂肪瘤、颅咽管瘤、转移瘤，脑血管畸形、脑动脉硬化、脑出血、脑缺血、脑梗死、脑血栓等。
（8）营养、代谢性疾病：如佝偻病、低血钙、胰岛素瘤、糖尿病、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、维生素B6缺乏症等。
（9）中毒：重金属、有害气体、化学物品及药物中毒均可引起脑损害而导致癫痫发作，如铅、汞、一氧化碳、乙醇、士的宁、异烟肼中毒等以及全身性疾病，如妊娠高血压综合征、尿毒症等。
（二）发病机制
1.异常神经元痫性放电的发生
神经系统具有复杂的兴奋-抑制反馈机制，以维持神经细胞膜的稳定性。癫痫即是兴奋过程的增强，抑制过程的减弱。正常情况下，每一种神经元都有节律性的自发放电活动，但频率较低。在癫痫病灶的周围部分，其神经元的膜电位与正常神经元不同，在每次动作电位发生之后出现阵发性去极化偏移，并产生高幅高频的棘波放电。在历时数十至数百毫秒之后转入超极化状态。
2.痫性放电的传播
当异常的高频重复放电，使其轴突所直接联系的神经元产生较大的兴奋型突触后电位，从而连续传播。异常放电局限于大脑皮质的某一区域时，表现为部分性发作。若在此局部的反馈回路中长期传导，则导致持续性部分性发作。通过电场效应及传播通路，也可扩及同侧其他区域甚至一侧半球，表现为杰克逊发作。当异常放电不仅扩及同侧半球而且扩及对侧大脑半球时，引起继发性全身性发作。当异常电位的起始部分在中央脑（丘脑和上部脑干）而不在大脑皮质并仅扩及脑干网状结构上行激活系统时，则表现为失神发作；而广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制时则表现为全身强直-阵挛性发作。
3.痫性放电的终止
痫性放电的终止其机制未明，主要由于脑内各梯层的主动抑制机制。即在癫痫发作时，癫痫灶内巨大突触后电位，通过负反馈的作用而激活抑制机制，使细胞膜长时间处于过度去极化状态，抑制放电过程的扩散，并减少癫痫灶的传入性冲动，促使发作放电的终止。抑制发作的代谢产物的积聚，神经胶质细胞对钾及已经释放的神经介质的摄取也起重要作用。
【病理】
1.癫痫脑组织的基本病理学改变
（1）选择性神经元丧失：主要是位于癫痫灶内抑制性神经元数目的选择性减少，包括GABA能和甘氨酸神经元。
（2）神经元改变：癫痫灶内不仅有神经元数目减少，而且可观察到受累神经元细胞突起的丧失，这些脱失的树突属于GABA能抑制性细胞突。
（3）星型胶质细胞增生及胶质化：癫痫的典型病变之一就是胶质细胞增生，慢性病程或病程长者因大量胶质细胞增生而形成胶质瘢痕。由于其复杂多样的解剖生理学功能，星形胶质细胞的增生不单是癫痫发作的结果，还有特殊的病因学意义。
2.不同类型癫痫的组织病理学特点
（1）无明确外因癫痫的组织学改变。
①微小退行性变：在电子显微镜下观察到软脑膜下呈串状排列的神经细胞和神经皮质分子层神经细胞密度增加，海马放射层神经细胞增加及小脑蒲氏细胞萎缩等。
②海马角硬化：较常见，起源于血管病变或缺氧，病变处神经细胞脱失，胶质细胞和纤维增生。
③皮质：出现异常细胞，大脑皮质边缘的胶质纤维增生。
（2）外因明确的癫痫（继发性癫痫）。
组织病理学上主要为局限性硬化、局限性细胞改变。各种组织改变皆可导致局部供血紊乱，细胞外液成分改变，神经细胞和胶质细胞的比例失调，从而引起细胞的生理、生化和代谢需要的异常。细胞损伤的程度各有不同，重者细胞死亡，代之以瘢痕组织和胶质细胞增生，轻者只有局部供血障碍或组织结构紊乱。
【健康管理】
癫痫是一种导致患者反复出现痫性发作的疾病。痫性发作由异常的脑电活动引起，可使患者昏倒或者出现奇怪的动作或行为。但并非每位痫性发作的人都患有癫痫，低血糖或感染等问题也可导致痫性发作。痫性发作有不同类型，每种类型的症状都不尽相同，可表现为发作性运动、感染、自主神经、意识及精神障碍。大多数痫性发作只持续数秒或数分钟。在首次出现痫性发作，或者痫性发作持续时间长、无法自行停止，两次发作间意识不恢复，或者短时间内反复发作，应当立即拨打“120”就诊，不能病急乱投医，勿信所谓的祖传偏方。
继发性癫痫主要是针对病因进行治疗，如果是因为癫痫而反复发生痫性发作，将需要使用抗癫痫药，虽可能无法治愈癫痫，但是可预防癫痫发作。根据癫痫不同的类型及患者的具体情况，医生会选择不同的一种或者多种抗癫痫药物。服药疗程取决于癫痫发作情况，如果连续2年没有癫痫发作，医生可能会考虑减量及停药。患者不能自行减量或停药，以免诱发癫痫持续状态。
癫痫患者日常须注意避免感冒、疲劳、感情冲动、药物过量、睡眠不足等诱发因素，避免使用可能引起或增加癫痫发作的药物，如抗精神病药物、青霉素、喹诺酮类、抗生素、抗结核药物等。不要登高、攀爬、骑车、游泳、夜间独自外出、剧烈活动，尽量避免开车，不宜在机器旁工作、高空作业，以免癫痫病发作时发生意外。定期复诊，避免漏服药物，监测药物的血药浓度。
（王瑞 郝永岗）