高原环境下的呼吸生理变化
海拔高度升高对呼吸系统的挑战主要有四个方面：PO2进行性下降，相对湿度降低、温度下降、大气压降低，其中低氧是人类面临的最大挑战。人体为了适应高海拔下的低氧环境会出现一系列生理学变化。平时居住的海拔高度及时间、上升高海拔地区的速度、机体健康状况等都会影响个体在高原的生理和病理生理反应。
（一）急性高原反应 目前交通的发展使人们不用付出太繁重体力，即可在在短短的数小时内，由平原进入高原或由高原进入更高海拔的地区；但海拔迅速升高会使机体在短时期发生一系列缺氧表现和其他表现，称为急性高原反应。它可以是机体的轻度生理性应激反应，也可以造成严重的病理性损伤，如急性高山病（详见下述）。急性高原反应的严重程度与进入高原的速度、时间和高度均有密切关系。
1.通气反应 人体进入高原后，大气氧分压降低会导致肺通气出现明显变化。低氧引起的通气反应不仅与低氧浓度有关，且与低氧持续的时间等因素有关。最初低氧导致通气快速增强，称为急性低氧反应（acute hypoxia response，AHR），这种增强反应仅仅持续2～3 min；随后数十分钟，通气反应随低氧的持续而逐渐下降，称为持续低氧条件下的通气衰减（hypoxic ventilatory decline，HVD）；直至更久（数小时至数天）置身于低氧环境（图10-8，图17-2），通气将再次增强，其幅度可显著超过AHR的峰值，称为习服（详见后述）。这些现象说明低氧时的通气反应包含有兴奋性和抑制性两方面的因素，这些因素的作用机制主要受低氧程度和低氧持续时间的影响。有些机制在低氧初期即发挥作用，某些机制则需要数分钟、数小时、数天，甚至更长的时间才能显示其作用（图17-2）。
（1）低氧程度和通气量的关系：在一定范围内，当PaO2保持恒定时，通气量随PaCO2上升而增加，两者呈线性关系；当PaCO2恒定时，通气量随PaO2下降而增加，两者呈双曲线关系（见第十章第六节）。呼吸的化学调节包括中枢和外周两部分，其中中枢部分对CO2敏感，外周部分对CO2和低氧均敏感，可用以下简化公式表达。
图17-2 海拔4 300 m时低氧对肺通气及动脉血气的影响示意图
其中VE为每分通气量；VC、VP分别为中枢和外周刺激产生的每分通气量部分；A、B、C和D均为常数。若将低氧度（Hypo）定义为函数，则Hypo=1／（PaO2-C）。若PaCO2保持恒定，则VE增加与低氧度呈线性关系。
式中α=D×A×（PaCO2-B），PaCO2恒定时为常数。Hypo可用SaO2表达，并由SaO2与PaO2之间的关系换算成PaO2的函数。
式中S为SaO2，与PaO2呈指数关系，因此Hypo随PaO2增加呈指数下降趋势，即理论上PaCO2不变时，通气量随PaO2下降呈指数上升趋势。
（2）急性低氧时的过度通气：在高海拔下，PaO2下降会导致肺泡和动脉血PO2降低。过度通气是低氧引起的最早生理反应，PaO2降至一定程度，即刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器（主要是前者），使通气迅速增强。低氧引起的VE增大对PAO2下降有一定的代偿作用。动物实验研究表明，急性低氧条件下通气增强包括膈神经放电幅度增大及放电时间延长。在人体，低氧引起的过度通气主要是通过潮气量（VT）增大实现，呼吸频率（RR）无明显变化。在双侧颈动脉体切除的人体和动物，急性低氧反应不再存在，因此完善的颈动脉体功能是急性低氧反应的关键。
在PaCO2恒定的条件下，中度以上低氧在数分钟内即可使VE迅速增加。倘若使PaCO2随通气调节自由变化，则低氧的急性反应明显减弱。低氧刺激外周化学感受器使通气增强，而通气增强使血液及脑脊液CO2排出增加，PaCO2下降，后者将抑制中枢和外周化学感受器，因而可部分削弱低氧引起的过度通气，这可部分解释急性海拔增高条件下通气量升高不久又出现下降的原因。在处于高海拔的数日后，这种不利的反馈作用被习服作用（详见下述）逆转，VE又会上升。
（3）持续低氧条件下的通气衰减：在健康人体，持续低氧（数十分钟）条件下通气呈双相反应。在维持PetCO2恒定（即PaCO2恒定）的条件下，中等程度低氧（SaO2降至80%）使VE 在最初3 min左右快速增加至基础值的140%～160%；在此后的20～30 min，VE 又缓慢降至基础值的110%～120%（图10-8，图17-2）。持续低氧下通气抑制的机制目前尚未完全清楚，可能主要与颈动脉体化学感受器的敏感性降低有关。人体试验证据显示，化学感受器的敏感性在撤除低氧而进入常氧条件后需30～60 min才能恢复，吸入纯氧能加速其恢复过程。另有一种假说认为通气抑制由中枢对外周化学感受器输入信号的调节引起，药理学研究表明安定类药物（对γ氨基丁酸有增强作用）使HVD程度得以加强，而氨茶碱作为腺苷酸的竞争抑制剂可减弱HVD，提示γ氨基丁酸和腺苷酸等神经递质可能参与中枢调节机制。中枢化学感受器也参与HVD的形成，其机制是低氧刺激引起脑血流增加，脑部CO2排出增加，脑脊液偏碱性，降低了对中枢化学感受器的刺激而导致通气减弱。在新生儿，低氧引起的内啡肽释放可能是HVD的原因之一；但在成年人，纳洛酮（naloxone，阿片受体拮抗剂）不能逆转HVD现象，提示内啡肽与HVD 无关。综上所述，HVD现象可能有以下几种机制的参与：①持续低氧条件下颈动脉体的敏感性降低；②处理颈动脉体传入信息的中枢受抑制；③对中枢化学感受器的刺激作用降低；④低氧的中枢抑制作用。
2.症状和体征 夜间视觉损伤是低氧最早期变化，这种改变在海拔高度1 200 m 即可出现。严重急性高原反应可以出现精神症状，当人快速升至海拔6 000 m（大约20 000英尺）的高度时甚至出现意识丧失。轻度高原反应症状一般在海拔为1 200～1 800 m 发生，严重反应则大多发生于海拔2 700～3 000 m。
高空飞行时，座舱内需升压以改善低氧；若相对高压环境突然被破坏，飞行员会出现严重急性高原反应——意识丧失。在一定海拔高度开始，从舱内压快速减压至意识丧失的时间称为丧失意识时间，也是挽回机毁人亡的关键时间，它随终末海拔高度而改变，并受血液由肺至脑的循环时间和脑内三磷酸腺苷（ATP）储备的影响。在16 000 m 的高空，最短的丧失意识时间大约为15 s。
（二）高海拔的习服（acclimatisation） 习服是指居住在相对低海拔的个体进入海拔相对较高的地区后，经过数小时到数周时间，对外界环境的变化（主要是低氧环境，并持续感受低氧刺激），机体内环境会经历从不平衡到平衡、最终达到内外环境的统一，机体适应并耐受所处的海拔高度，以达到新的生理适应状态。高原缺氧对机体的影响是非特异性、多方面的，机体对高原缺氧的习服也是多层次的，在不同器官、组织、细胞和分子水平上有不同的表现，本节主要介绍高海拔低氧下的呼吸习服。习服的生理学变化不同于世居高原者。
1.研究方法 早期对高原习服的研究同条件恶劣且极富挑战的登山探险同时进行。由于自然环境对研究条件的极大限制，人们开始在实验室中模拟低压和低氧环境，即从一个密闭舱体中抽出部分空气使气压减低，对置身其中的人和动物造成低压、低氧环境，即低压舱，作为研究高原生理、低氧生理的实验性手段。有时还用另外一种低氧环境，即在1 atm 下，配置氧浓度低于21%的氮氧混合气模拟单纯低氧环境的方法，由于缺乏低气压，对模拟高原有极大限制。1985年开展的珠峰Ⅱ研究（Operation EverestⅡ），有8名志愿者在模拟珠穆朗玛峰（简称珠峰）环境的减压舱中生活了32天，进行了广泛的生理研究，包括静息、运动时的动脉导管和Swan-Ganz导管检测，取得了宝贵的数据。
2. 通气习服（ventilatory acclimatization to altitude／hypoxia，VAH）的概念和意义 VAH 指长期低氧血症会引起通气和动脉血气一系列复杂变化（图17-2）。
在珠峰顶采样实测的PAO2约为35 mm Hg，PACO2约为7.5 mm Hg，与上述计算值非常接近，可见VAH 在较大程度上保障了机体在海拔特别高的地区（如珠峰）仍能生存和活动的可能性。
4.习服的高度和种属差异 机体在高原习服所需的时间与海拔密切相关，不同动物之间也存在种属差异。在2 900 m 的高度，人仅需4 d就能完成习服；在4 300 m 约需要10 d；在8 000 m 以上的极端环境中，需要30 d以上。相应地，在不同高度产生的VAH 表现为PACO2和PaCO2不同程度的下降。在相同高度，对于大多数动物而言，习服所需的时间短于人类。HVD可能是使人类低氧习服所需时间较长的原因之一。
5.通气习服的判断 在高原上是否已发生VAH，可观察通气水平是否逐渐升高；也可用常氧气体（空气）验证：吸入空气后，若VE下降但仍高于登山前的水平，则说明VAH 已经发生。(https://www.daowen.com)
6.通气习服的机制 虽然经过长期研究取得了大量数据，但习服的具体机制尚未被充分阐明。
（1）研究结果的解释：有观点认为，尽管出现了低碳酸血症，中枢化学感受器仍对习服时的VE增大有重要调节作用，最早在1963年的研究发现，CO2的主动转运使脑脊液p H 恢复，可以解释高原下通气的习服；后来Severinghaus和同事研究发现，习服时，脑脊液p H 有回归7.2的趋势；但后续研究发现脑脊液p H 的变化时相与通气变化时相不一致。另有研究发现持续暴露于低氧环境时，脑脊液p H 持续升高，因此不能肯定地认为脑脊液p H变化是VAH 的重要因素。另有研究（主要是动物实验）发现，习服是呼吸中枢对低氧反应增强所致，低氧对呼吸中枢的影响主要通过外周化学感受器刺激的长时间增强所致，表现为传入神经的传入冲动长期增加。这种兴奋性反应可通过改变呼吸调控神经递质的敏感性实现，例如提高对谷氨酸的敏感性和降低γ氨基丁酸的敏感性都可以增强通气，故外周化学感受器在低氧习服机制中扮演着更重要的作用。山羊颈动脉体灌流实验显示，山羊对颈动脉体进行单独的低氧灌流发生习服，习服并不依赖于大脑的呼吸性碱中毒；当用CO2代替低氧刺激颈动脉体时不发生习服；在颈动脉体保持正常氧分压的条件下，全身性（包括中枢神经系统）低氧并不能产生习服，以上提示颈动脉体低氧是发生低氧习服的基础，习服与大脑低氧无关，也不依赖于CO2和脑脊液的酸碱度变化。
（2）外周化学感受器是习服的关键：根据上述结果可以假设，VAH 增强是急性反应时通气增强的延伸，两者都通过低氧外周化学反射机制完成。但该假说完全成立还需先充分解释一个问题，即在习服过程中低氧程度并未进一步加深，为何还会产生更加显著的通气增强？因此必须证明，外周化学感受器的低氧敏感性在此过程中发生平行的、逐渐的、显著的提高。颈动脉体窦神经放电记录结果支持以上结论。在麻醉山羊，4 h低氧过程中，颈动脉体窦神经的放电持续增加；在麻醉猫，48 h的低氧刺激，窦神经放电也持续增加。在人体也观察到：在习服过程中，急性低氧引起的通气反应幅度逐渐增加，且与呼吸性碱中毒无关，即在此期间外周化学感受器对低氧的敏感性可能有所提高；且人的急性低氧通气增加反应发生在刚进入高海拔区的最初的几天内，而返回平原时VE增加持续数天才恢复正常，这也进一步佐证了颈动脉体敏感性增加参与习服。
（3）外周化学感受器习服的机制：习服过程中颈动脉体反应性增强的机制尚未完全阐明，但总体而言与PaCO2的变化无明显关系，可能与颈动脉体敏感性和呼吸中枢敏感性上调有关；其机制可能是兴奋性神经调质活动增强或抑制性神经调质活动减弱的结果。基于多巴胺是颈动脉体的重要抑制性神经调质，开展了一系列围绕多巴胺的研究。动物实验研究提示，习服过程中外周化学感受器敏感性的增强与多巴胺释放的减少有关，而与多巴胺受体敏感性无关。颈动脉体敏感性的进行性增加也可能是缺氧影响调节基因表达的结果，可调控基因表达的低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）家族广泛存在于不同种类细胞中，具有HIF-1a 缺陷的杂合小鼠对持续低氧不能产生习服。Chuvash红细胞增多症患者是罕见的编码von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制蛋白基因纯合突变个体，VHL蛋白在HIF降解速率调节中起重要作用。这些患者的HIF在真性缺氧环境中轻微增高，在平原却有VAH 的特征性的反应。
高海拔下的呼吸性碱中毒可于数天内被肾脏代偿，肾脏代偿符合一般呼吸性碱中毒的调节机制，即直接或间接通过排出HCO-3实现，该效应曾被认为是高海拔下VAH 的主要调节因素，但后来被否定。综上所述，外周化学感受器的调节是发生习服的关键，在习服后期也发挥一定的调节作用。
7.动脉血气的变化 图17-1显示了静息时完全习服的登山者，其PAO2随海拔的变化，PAO2在极端高海拔下比预测值高，在超过8 000 m的高度可维持在4.8 kPa（36 mmHg）的水平。珠峰Ⅱ研究结果显示，等同于珠峰顶的压力环境，即大气压为32 kPa（240 mmHg）时，平均PaO2为4 kPa（30 mmHg），P（A-a）O2＜0.3 kPa（2 mmHg）（图17-2）。
8.血红蛋白浓度和氧合功能
（1）Hb浓度：Hb浓度上升是最早出现的高原适应性变化之一，而血浆促红细胞生成素（促红素）浓度升高是Hb浓度升高的主要机制。研究结果显示，在高海拔环境中，促红素于数h内上升，24～48 h内达峰值；随后下降。珠峰Ⅱ研究显示Hb浓度从135 g／L上升至170 g／L，在静息SaO2为58%的条件下，动脉血氧含量（CaO2）维持在12 m L／d L，对机体供氧极为有利；但当Hb浓度超过180 g／L时，血黏度升高，则可能对机体产生一定危害。
（2）影响组织氧释放的主要因素：在高海拔条件下，氧离曲线明显受到p H 和2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）浓度的影响。在珠峰Ⅱ研究中2，3-DPG浓度从1.7 mmol／L 上升至3.8 mmol／L。在轻度低压、低氧环境中，虽然同时存在过度通气引起的呼吸性碱中毒（p H 上升）和2，3-DPG浓度升高，最终效应是氧解离曲线右移，有助于红细胞在周围组织释放氧。在极度高海拔下的严重低氧环境中，严重碱血症使氧离曲线左移，对周围组织氧的释放不利；但随后数天内，随着肾功能代偿p H 恢复，氧离曲线右移，在高2，3-DPG浓度作用下，红细胞在周围组织释放氧的能力明显增强。
（三）高海拔适应 久居高原者会出现生理上的适应性改变，世居高原者甚至会发生遗传基因的适应性改变。适应不同于习服，两者虽都是机体对高原的代偿性变化，但有质和量的差别。在严重缺氧环境中，久居高原者的运动能力比已习服的平原人群更强。不同高海拔地区高原居民的适应性表现也不尽相同。
1.通气适应及其相关变化 久居高原者对低氧刺激的VE增加反应降低，也称为低氧习服脱失（hypoxic de-acclimatisation）。与已习服高原环境的平原人群相比，久居高原者的VE 相对较低，PaCO2相对较高，但仍低于海平面水平，具体降低水平与海拔高度、在高原居住时间有关。虽然久居高原者的VE和PAO2低于已习服高原环境的平原人，但PaO2无明显差异，据此推断，前者肺的弥散能力高于后者（事实上其CO弥散量确实升高，见第七章），结构上可能表现为更多的肺泡和更多的肺毛细血管（即更大的有效弥散面积）进行气体交换；生长期处于高海拔地区的儿童和婴儿会出现这种适应现象，可见这种结构上的适应可能与遗传无关而与发育环境有关。人类肺泡在母体的子宫内形成，但肺泡数量生长和继续发育在出生后的较长时间内才能完成（大约3岁），出生后低氧刺激会影响肺泡发育；而成年后才移居高原者的肺泡早已发育成熟，难以出现明显改变，这也可解释久居高原者在高海拔下的运动能力强于居于高海拔环境的平原人。
2.通气适应的地区差异 在相同海拔高度的定居者中，安第斯山居民的VE比西藏居民低，这可以解释西藏居民慢性高山病及某些高原相关性妊娠并发症发生率较低的原因。西藏居民是世界上相同海拔地区的最早定居者，显示出生理上的相对优势，后者提示遗传水平对高海拔环境有更好的适应。
3.其他适应性变化 高原居民出现红细胞增多症是正常现象，至今发现最高的Hb为229 g／L，发生于居住在安第斯山（5 300 m）的矿工中。久居高原者还会出现心脏血管和横纹肌增多，血液灌流增高，从而有效代偿PaO2下降导致的血氧含量（CaO2）和动脉血氧运输量（DaO2）降低，这也是运动员经常将高原作为训练基地的原因之一。
4.高海拔适应的极限 海拔对高原居民活动的限制毕竟持续存在，如持久工作的高度限制为5 950 m。在安第斯山的硫矿，这个高度限制使矿工们拒绝居住在为他们建造的适应性建筑物中，而宁愿居住在5 330 m 处，每天爬山去工作。研究表明睡袋中强化供氧可减少高原疾病的发生，氧浓度每上升1%相当于下降300 m 的高度。
（四）高海拔运动 珠峰已多次被未携带氧气的登山者征服。比较完善的研究是珠峰Ⅱ号，涉及静息状态下机体对低氧的反应、模拟登高时的运动变化；以及海拔逐渐上升至山顶，在不同海拔高度下的运动变化，为研究健康个体在高海拔下的运动积累了丰富的资料。
1.运动能力 随海拔不断升高，开展户外活动的能力呈进行性下降。珠峰Ⅱ研究结果显示，在1 atm 时，研究对象最大做功的功率为300～360 W；大气压为440 mm Hg（相当于4 300 m）时最大做功的功率为240～270 W；在大气压为280 mm Hg（相当于珠峰顶）时最大做功的功率为120 W，与在珠峰顶的实测值十分接近。在240 mm Hg大气压条件下运动，最大氧耗量降至1 177 m L／min。海拔轻、中度上升时心排血量（CO）不变；在极端高海拔时CO轻度增加；同样功率水平，高原环境的CO 增加与平原时相同。
图17-3 不同海拔高度下每分通气量与氧耗量关系示意图
由于高原空气密度随气压降低而成比例下降，气道阻力随之下降，呼吸功也相应降低，故具有一定代偿价值。尽管如此，不同海拔高度时，在高原地区相同运动情况下的VE仍高于平原地区，所以在高原地区运动的能量消耗仍大于后者，即运动效率降低。
图17-4 某个体高原运动时肺泡和动脉血PCO2和PO2的变化特点