改变病情的药物和软骨保护剂
治疗膝关节骨关节炎理想的改变病情的药物和软骨保护剂应具备抑制多种基质成分分解酶、刺激软骨细胞合成蛋白聚糖、刺激滑膜细胞合成透明质酸、恢复和增强关节周围组织微循环等作用。这些药物见效较慢，一般需治疗数周才见效，但停药后疗效仍持续一定时间。同时又能减缓、稳定甚至逆转骨关节炎软骨降解过程。体外实验、动物模型或临床观察提示，以下药物可能具有此类作用。
1.透明质酸（hyaluronic acid）自1974年Peyron首次使用透明质酸关节内注射治疗膝关节骨关节炎并取得良好疗效以来，现在透明质酸已在临床上广泛应用。本品适用于使用非药物性治疗和止痛药治疗无效的膝关节骨关节炎患者，尤适用于对非选择性非甾体抗炎药和COX-2特异性抑制剂有禁忌证、疗效不佳或有不良反应者。对晚期患者或关节腔大量积液及过度肥胖者疗效较差。透明质酸是关节液的主要成分，也见于关节软骨，主要位于蛋白聚糖之连结处。临床使用的制剂是从鸡冠提取纯化的。到目前为止，尚未显示因分子量的不同而临床疗效不一样。其疗效持续时间远远超过在滑液中的半衰期。目前国内透明质酸产品有玻璃酸钠注射液，关节腔内注射，每周1次，共5次，疗效可持续半年左右。进口产品有欣维可（Synvisc），每次2 m L，关节腔注射，每周1次，3次为一个疗程。虽然透明质酸对关节疼痛的缓解不及关节内注射激素来得快（比激素慢1～2天），但疗效持续时间长，可维持6个月或更长时间。负重关节注射后前2天宜控制活动，以免药物渗出关节囊，引起局部肿痛。临床研究发现，注射一个疗程的透明质酸的疼痛缓解程度与口服非甾体抗炎药相似，优于关节内注射激素或与之相当。不良反应轻微，仅有短暂的注射部位轻中度疼痛，偶有一过性轻度或明显的关节疼痛和肿胀。
2.D-葡糖胺（D-glucosamine）本品是由硫酸角质素和透明质酸组成的氨基己糖。它可化学合成，也可来自自然界较丰富的几丁质。临床试验证明，使用本品治疗1～2周可明显改善关节疼痛，疗程2个月或更长可使软骨早期病变得以修复。几项为期3年的随机双盲安慰剂对照试验发现，本品对膝关节骨关节炎兼有改善症状和延缓病程进展的作用，且未发现任何严重的不良反应。
葡糖胺有硫酸盐和碘化氢等类型。最先在我国应用的为口服硫酸盐，名为硫酸氨基葡萄糖，商品名是维骨力。推荐用法：每次314～628 mg，每日3次，与饭同服，持续8周，间隔半年左右可重复一个疗程。近几年，国外报道有连续使用本品3年而使病变得到控制的案例。因葡糖胺发挥疗效较慢，有人建议在开始服用的前2周内，同时服用一种非甾体抗炎药。
葡氨糖的不良反应小，主要是轻度恶心、便秘和嗜睡。与其他药物如抗生素或抗抑郁药合用均无相互作用。由于葡糖胺是葡萄糖衍生物，对于糖尿病或糖耐量异常者应注意其可能出现的潜在影响。
3.四环素类抗生素 本类抗生素具有拮抗基质金属蛋白酶的作用，在体外，四环素能抑制人骨关节炎关节软骨匀浆对外源性Ⅺ型胶原的消化，使Ⅺ型胶原裂解减少，以此推测四环素在体内可能通过抑制关节软骨基质金属蛋白酶的活性，使骨关节炎软骨的破坏减轻。临床研究也发现，多西环素（doxyeycline，脱氧土霉素）100 mg口服，每日1～2次，治疗5日能显著抑制骨关节炎患者软骨抽提物中明胶酶和胶原酶的活性。多西环素50μmol/L可在mRNA和蛋白质两个水平下调滑膜细胞基质金属蛋白酶-8的表达，并可完全抑制基质金属蛋白酶-8对Ⅱ型胶原的降解。多西环素对基质金属蛋白酶-8的合成及活性的双重阻断作用则为骨关节炎临床治疗提供了有力的依据。
四环素类抗生素抑制基质金属蛋白酶的机制包括与基质金属蛋白酶活性部位的锌结合，阻断基质金属蛋白酶活性；与基质金属蛋白酶非活性部位的锌或钙结合，使基质金属蛋白酶发生构象改变和酶解活性丧失；阻断基质金属蛋白酶前酶的激活。目前，小剂量四环素和多西环素治疗骨关节炎的动物实验和临床观察正在进行，并已发现其能减少动物骨关节炎模型细胞外基质降解。近年来又合成了几种只能抑制基质金属蛋白酶而无抗微生物活性的四环素类抗生素，以防止对正常菌群的影响，在不远的将来可能成为治疗人骨关节炎有效和安全的药物。
4.葡糖胺聚糖 几十年以来，人们尝试给患者补充外源性葡糖胺聚糖以减少软骨的损失，恢复软骨的功能，从理论上说，其可能机制如下：①直接补给软骨基质成分；②对软骨功能有反馈作用；③抑制降解酶的作用。现有以下品种：
（1）戊聚糖多硫酸钠：由半合成纤维素制备，已证明能减少鼠、兔和犬骨关节炎模型软骨中蛋白聚糖的丢失。它可能通过抑制白细胞产生细胞因子和前列腺素，使关节软骨中的粒细胞弹性蛋白酶及金属蛋白酶的活性下降。其是一种纤溶剂，可能还有改善骨关节炎软骨的循环作用。另一种制剂为戊聚糖多硫酸钙，其作用与戊聚糖多硫酸钠相似。
（2）葡糖胺聚糖-多肽复合物：本品商品名为Rumalon，是从牛软骨和骨髓中提取的。体外实验证明，它能刺激软骨基质形成，增加金属蛋白酶组织抑制剂的产生，能减轻动物骨关节炎模型的严重程度。临床上短期肌内注射能缓解骨关节炎症状，5年和13年的长期临床试验证明本品能减轻临床症状和减少非甾体抗炎药用量，但X线片显示病变无发展。本品不良反应少见，但因自牛提取，应警惕过敏反应。(https://www.daowen.com)
（3）多硫酸葡糖胺聚糖：商品名为Arteparon，是从牛肺和气管组织中提取的，它是一种半合成混合物，主要成分是硫酸软骨素，可抑制人粒细胞弹性酶、组织酶C和B1。体外实验显示它能刺激蛋白聚糖的合成，在犬外伤骨关节炎模型中，肌内和关节内注射均可抑制软骨降解，经治疗的犬软骨中胶原酶活性明显低于对照组。
5.S-腺苷基蛋氨酸 本品是由蛋氨酸和腺苷硫酸盐合成的，在许多生物反应包括蛋白聚糖的硫化中起重要的辅助作用。在软骨培养中S-腺苷基蛋氨酸能增加蛋白聚糖的合成和软骨细胞分化。临床试验发现，S-腺苷基蛋氨酸口服缓解膝关节骨关节炎症状的作用优于安慰剂和非甾体抗炎药，但尚未在人类中发现该药抑制软骨破坏的证据。本品不良反应少于非甾体抗炎药。
6.骨重吸收抑制剂 双膦酸盐包括羟乙膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐及利塞膦酸盐等品种，它们一方面通过包被在羟基磷灰石表面，防止矿物质外流，另一方面使破骨细胞溶解矿物质的功能受到抑制，并诱导成骨细胞产生抑制破骨细胞聚集的因子，降低骨的转换，使骨量增加。此外，还可抑制胶原酶和前列腺素E，减少骨赘形成。关节内注射可使软骨层增厚，改善糖蛋白的聚集状态。目前应用于临床的产品主要为阿仑膦酸盐，其中福善美（商品名）为进口产品，固邦（商品名）为国产产品，使用方法：前者为10 mg/d，后者为10 mg/d，口服，在清晨空腹时（至少应在早餐前半小时）以200～300 m L白水送服。服药后至少保持直立位半小时，以减少食管不良反应。福善美现已有70 mg一粒的剂量，每周只需服药1次，使治疗更为方便。作者认为，临床上膝关节骨关节炎同时合并骨质疏松是较常见的，本品对这些患者尤为适用。
7.人工合成的基质金属蛋白酶抑制物 近年来，Steimmeyer等采用人工合成的基质金属蛋白酶抑制物U-24522可直接抑制牛关节软骨基质金属蛋白酶——蛋白聚糖酶的活性，并拮抗IL-1刺激关节软骨外植体蛋白聚糖的丢失，但不能改善关节软骨的形态、发育和蛋白聚糖合成。对第二代基质金属蛋白酶抑制物Marimastat、Batimasta和Ro113-0830，国外正在进行Ⅰ和Ⅱ期临床观察，同类药物Bryostatin-1通过阻断蛋白激酶C的活化而抑制基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-10和基质金属蛋白酶-11的合成，以减轻关节软骨破坏。但当这些药物真正用于临床时，研究者却发现它们可引起肌肉、骨骼的不良反应（如黏附性滑囊炎等），且呈剂量依赖性。目前认为，以抑制基质金属蛋白酶-13为主的药物可能疗效更好，并有更好的耐受性。
8.促进软骨修复的细胞因子 动物实验表明，关节内注射IL-1/TNF-α单克隆抗体受体拮抗剂、胰岛素样生长因子-1或转换生长因子-β等，能延缓或阻断骨关节炎软骨的降解，促进软骨的修复。但尚未解决的问题是如何使它们在关节内能持久存在或表达，以长期缓解病情。
9.其他 有人认为，活性氧对关节软骨的损害在骨关节炎发病机制中发挥了重要作用，而维生素C、维生素D和维生素E是强大的抗氧化剂。有研究显示，食用维生素C含量低的饮食可明显地增加膝关节骨关节炎的放射线进展及疼痛感，摄入较大剂量的维生素C可减缓膝关节骨关节炎的进展。每天服用0.15 g维生素C可使发生骨关节炎的危险性下降了1/3。这可能与维生素C促进Ⅱ型胶原合成并发挥作用有关。维生素E在体外可抑制花生四烯酸的形成及抑制脂加氧酶活性，回顾性研究提示它能改善骨关节炎患者的症状。
双醋瑞因对表达在软骨和滑膜细胞的IL-1、IL-6、TNF-α、一氧化氮和金属蛋白酶有明显的抑制作用，因而具有抗炎特性，可缓解骨关节炎症状。一项为期3年、对50例膝关节骨关节炎患者的随机双盲安慰剂对照研究发现，双醋瑞因可明显延缓膝关节间隙狭窄的进展。本品开始用量为5 mg/d，晚饭后服，1个月后改为5 mg，每日2次，可长期（至少6个月）应用，有用药2年安全的报道。主要不良反应是胃肠道反应，如37%出现轻度腹泻，肾功能不全时应减量，避免与抗生素同时使用。
目前的一些动物实验和体外实验结果显示，某些药物可能具备一定的抗骨关节炎的生化功能，如非皂化的鳄梨大豆制剂、亚氨基环多醇、金属蛋白酶抑制剂BAY-12-9566、秋水仙碱、氨基己糖苷酶抑制剂和胶原酶等。它们可能是治疗膝关节骨关节炎的新型候选药物。
最近研究人员通过基因的添加和修正来控制某些膝关节骨关节炎致病基因产物的表达，从而治疗膝关节骨关节炎，如将表达Ⅱ型胶原基因的滑膜细胞注射到受累关节中，通过表达Ⅱ型胶原达到修复软骨、减轻炎症的目的。动物研究发现，与转入Lacz基因相比，IL-1受体拮抗剂基因转入被切断前交叉韧带的犬膝关节骨关节炎滑膜中的关节内软骨损害程度明显降低。