一、概述

肝豆状核变性（HLD）是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病，特征是铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍。1912年Wilson对本病的经典描述为“进行性豆状核变性”，并认为是与肝硬化有关的家族性神经疾病；故也称Wilson病（WD）。之前Westphal（1883）和Strumpell（1898）曾以“假性硬化症”，Gowers（1906）以“强直性舞蹈症”为题目分别对这一相同的神经疾患进行过描述，但他们没有认识到该病与肝硬化相关。Hall（1921）的临床研究和Spielmeyer（1920）对Westphal和Striimpell的患者的肝、脑病理切片重新进行了组织学研究，发现Westphal和Strumpell所描述的假性硬化与Wilson所叙述的疾病是同一种疾病。有趣的是，这些作者包括Wilson本人都没有发现金黄一棕色的角膜环（K-F环）这一特征性体征的存在。这种角膜异常首先由Kayser于1902年发现，第2年Fleischer阐述这种改变与假性硬化的关系。Rumpell早在1913年就揭示该病在肝、脑组织中铜含量升高。但这一发现被忽视，直到Mandelbrote（1948）偶尔发现Wilson病患者尿中铜排泄量明显增高，而且肌内注射络合剂、二巯丙醇（BAL）后铜排泄进一步增加。近年来尽管人们对该病的致病基因进行了详尽地研究，然而本病的真正发病原因尚不完全明了。

本病是常染色体隐性遗传，通过连锁分析发现异常基因已定位于13号染色体的13q14区。这种遗传病令人吃惊的特征是导致疾病发生的大量基因突变位于一段特定的基因节段-ATP7B的基因。与正常位点的变异型等位基因相似，没有哪一种突变可以解释30%的病例。ATP7B基因可以编码能够和铜结合的ATP酶，这种酶功能异常可以导致铜在胆汁中排泌的不同程度的下降。同时，本病患者血清铜蓝蛋白减少，铜蓝蛋白是由血清铜与β2球蛋白牢固地结合形成。铜蓝蛋白减少可能由于基因缺陷使蛋白合成困难；但是某些纯合子患者铜蓝蛋白含量正常，而无症状的疾病携带者也有此蛋白水平降低，因此铜蓝蛋白降低的确切机制仍然不清。(https://www.daowen.com)

伴随着铜蓝蛋白的降低，该病患者血清中与白蛋白疏松结合的铜增多，这种铜十分容易与白蛋白分离，导致大量沉积于组织内或由尿排出。大量铜最易沉积于肝、脑、肾、角膜和红细胞等组织。肝内铜沉积可最早始于1岁婴儿，沉积于肝内的铜造成肝硬化（结节性肝硬化）和脾大、门静脉高压，直到肝内铜结合达到饱和状态后，才发生肝功能衰竭。铜在角膜后缘弹力层内的沉积形成特征性的K-F环。铜沉积于脑内，主要在豆状核与尾核，铜含量最高处在蓝斑的去甲肾上腺素神经元，但大脑皮质、黑质、齿状核也可累及。在脑内去甲肾上腺素神经元中，铜与多巴胺-β-羟化酶结合，使该酶催化多巴胺代谢受损害，故出现少动-强直综合征等神经症状或伴有精神症状。铜沉积于肾脏，引起近端肾小管损害和肾脏再吸收功能障碍，而出现氨基酸尿、蛋白尿、钙尿等。因钙、磷排出增多可引起骨质疏松，甚至佝偻病、全身骨酸痛症状。本病的临床表现直接与铜在不同组织中沉积而引起的毒性作用有关。如果铜被清除，则可使肝脏及神经系统等症状恢复。

据统计，本病的患病率为0.5～3/10万，发病率为0.2/10万，在欧美大多数国家本病均较罕见，但在某些国家和地区，如意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚等均较多见。在亚洲的日本和中国亦不少见，日本的患病率1/（2万～3万），在爱尔兰（1950—1969）出生活婴的本病发生率为1.7/10万。本病的基因频率约为0.56%，杂合子频率估计为1/（100～200）。本病在我国尚无大宗资料的流行病学报告。