四、治疗
（一）治疗原则
治疗原则包括早期治疗、长期治疗、药物治疗、对症治疗、减少食物中铜摄取5个方面。本病治疗的目的在于：排除积聚在体内组织过多的铜；减少铜的吸收，防止铜在体内再次积聚；对症治疗，减轻症状，减少畸形的发生。
（二）治疗计划
1．早期治疗
WD患者在出生后即存在铜代谢障碍，5～10岁时肝内的铜饱和，此后直到出现临床症状又需数年。因此治疗越早，就对减轻或延缓患者的病情及发展越有利。有报道，100例以上的症状前患者使用青霉胺或Trien长期治疗而不出现症状，其中某些病例已随访超过30年。因此越早治疗越能减轻或延缓病情发展，尤其是症状前患者，但鉴别症状前患者和不患病的杂合子很重要，因前者需治疗而后者则否。
2．长期治疗
用药物治疗的目的是促进体内铜的排泄和减少铜的吸收，这是一个需要长期维持的生理生化过程，因此需要终生服药治疗。有些患者在治疗好转后自行停药，不但使新摄入的铜又沉积下来，而且使已经和铜结合的复合物又解离出游离铜而产生毒性，使治疗失败。在这种情况下必须立即重新服药治疗。另外，本病需要终身治疗。
3．药物治疗
1）驱铜治疗：主要使用络合剂。
（1）右旋青霉胺 本药为含巯基酸，是一种强效的金属络合剂，螯合铜自尿排出，尿铜排出量与青霉胺用量成正比，但以后随用药时间延长而排铜量渐减。总的来说本药疗效较佳，可口服，迄今仍为首选。①持续疗法：用于重症或晚期病例，持续服药6个月～1年，症状明显缓解后改用维持量。定期测尿铜量，若尿铜量属正常范围，则可能为机体对青霉胺产生耐药性，或体内铜代谢已呈负平衡状态，应改为间歇疗法。②间歇疗法：较轻的病例一般可取间歇疗法，有服2周停2周、服10日停10日、服7日停7日等方法。一般成人患者多用服2周停2周之法，小儿则多用服7日停7日之法。③剂量：成人开始日服量可为250 mg，逐渐增量，轻症为每日1000 mg，分2～4次服；重症每日2000～2500 mg，分4次服；小儿每日每千克体重20～30 mg，分2～4次服。维持量成人每日为1000 mg左右，小儿为600～800 mg。④用法：首次服药前先作青霉素皮内试验，阴性才能用药。最好在饭前半小时及睡前服。用药后最初几周症状可不改善，甚至加重，或出现新症状（可能由于铜在体内重新分布），此时仍应继续用药，以后临床症状逐渐好转。
应用D-青霉胺会产生一些问题，如约20%的患者对D-青霉胺过敏（皮疹、关节痛、发热、白细胞减少），应暂时减少剂量或给予1个疗程的泼尼松治疗，控制反应，更改D-青霉胺治疗方案，从小剂量用起（250 mg/d），缓慢、小量增加。如果通过以上方法患者仍对D-青霉胺过敏或反应严重（出现狼疮性或肾病综合征），应该立即停药，用络合剂三乙烯羟化四甲铵代替。锌可阻断小肠对铜的吸收，是一种合适的代用药。适当的药物治疗应延续患者终生。虽妊娠期没有明显的铜代谢改变，部分患者在妊娠期神经症状改善。大多数患者应用去铜剂后，神经系统体征改善。虽然铜异常代谢仍然存在，但K-F环可消失，肝功能化验可恢复正常。在中度和重度的病例，尽管已用全量的D-青霉胺，临床症状在几周或几个月内才开始改善。在这一潜伏期内坚持服药十分重要。也有一些患者（12%～15%）神经体征可在给予D-青霉胺治疗后突然恶化，甚至死亡。更为重要的是许多患者已经失去的功能根本不能恢复。推测这种情况与铜从肝脏中快速动员，在脑内重新分布有关。缓慢增加青霉胺的剂量或许可以避免发生这种情况。一旦神经症状在治疗期间明显恶化，可以采用锌和其他新药替代治疗。有报道患者在接受全量D青霉胺治疗而且肝脏排铜效果很好时，出现Wilson病的新病灶。少数有癫痫发作的患者，在实施治疗后不久癫痫发作加重。另外，青霉胺是维生素B6的抗代谢剂，长期服用维生素B6从尿中大量排出，引起维生素B6缺乏症，严重者出现视神经炎或诱发癫痫。妊娠女性患者服用青霉胺对母亲及胎儿尚待确定，美国FDA对妊娠患者使用青霉胺的规定为D级（即有证据表明有风险）。
（2）二巯丙醇（BAL）：本药较古老、价廉、药源充分，但连续使用则排铜作用渐弱，终致不能纠正铜的正平衡而致症状复发。部分病者在使用本药初期，由于器官中的铜被动员入血液，引起反跳作用，使症状迅速恶化。成人日量每千克体重2.5～5 mg，1次或分2次肌内注射；小儿每次量30～50 mg，每日肌内注射3次，10～14日为1疗程，停药1～2周后可予第2疗程，必要时可重复数个疗程。或改为每1～2周肌内注射1次，每次100～200 mg。每次肌内注射进针要深，消毒要严格，以防发生脓肿。每日应在注射部位热敷和红外线照射2～3次，避免臀部硬结。本药的不良反应较多，如恶心，呕吐，头痛，全身酸痛，口唇、咽、眼、阴茎等有烧灼感，四肢末端紧缩性疼痛感或麻木，一过性血压增高或心率增快，使用时有奇臭。偶可引起急性溶血及急性肝功能衰竭。有肝功能损害者应慎用。又因注射部位疼痛，且易发生大块硬结，故不少患者难以长期使用。但也有少数患者服青霉胺疗效不佳而用BAL有效。一般而言，BAL对慢性病者疗效较佳而急性病者疗效较差。
（3）二巯丁二钠：本药是含有双巯基的低毒高效重金属络合剂，进入人体后能与血中游离铜离子结合，还可与组织中已同酶系统结合的铜离子结合，形成解离度及毒性均低的硫醇化合物经尿排出。将本药溶于10%葡萄糖液40 mL中缓慢静脉注射（不宜静脉滴注）。每次1 g，每日1～2次，5～7日为1个疗程，可间断使用数个疗程。本药排铜效果优于二巯丙醇，不良反应较少，可有口臭、头痛、恶心、乏力、四肢酸痛、牙龈出血和鼻出血，以后两者较多见。少数有固定性药疹，皮肤紫癜，偶见溶血现象。韩咏竹等（1998）曾用该药对28例WD患者进行冲击治疗，方法是成人1.5～20 g/次，儿童0.5～1.0 g/次，加入5%的葡萄糖溶液30～40 mL稀释后静脉注射，第1天每6小时1次，第二天每4小时1次，第3～6天每日4次，每疗程6天，疗程间歇期为2～4天，共8个疗程，总有效率为92.85%，症状和体征大多在用药3～4疗程后改善。60.7%患者出现不良反应，对症处理后消失。也可以口服二巯丁二胶囊，成人4 g/d，儿童2 g/d分次服，4周为1个疗程。
（4）二巯丙磺酸：本药对重金属的解毒作用与BAL相似，但排铜效果比BAL强，毒性低。陈松林等（1998）用该药对31例WD患者采用大剂量冲击疗法，每次给药5 mg/kg静脉注射，依次为每日6次，1天；每日8次，1天；每日2次，4天；6天为1个疗程。间歇2～4天再行第2个疗程。总有效率达83.6%。29例患者出现一过性白细胞减少、心电图异常等，经处理未影响治疗。
（5）依地酸钙钠：以短程间歇疗法为原则，长期连续使用则排铜少。静脉滴注的剂量为每千克体重40 mg，溶于生理盐水或5%葡萄糖液500 mL中滴注，每日1次，连用5～7日，总量不超过30 g。可连用3～5个疗程，每个疗程间歇数日至数周。肌内注射的剂量为每次每千克体重12.5 mg，配成20%溶液，加2%普鲁卡因2 mL以减轻局部疼痛。也可口服，疗效较差，剂量为每日2～3 g，分次服，连服5～7日，间歇3～5日再重复1个疗程。本药不良反应较少，可有短暂头晕、恶心、关节酸痛、腹痛等。肾损害严重者慎用。
（6）三乙酸四胺双盐酸盐：本药也是一种络合剂，可用以治疗因青霉胺毒性反应而停用青霉胺的WD患者，每次饭前口服400～800 mg，每日3次，用药时间14～24个月，可取得良效，临床好转与尿铜排出量平行。据报道Trien对各型各期的患者均有效。2例妊娠患者用本药长期治疗后所生后代未见异常。本药的不良反应少，有些病例可见皮肤损害，但未见橡皮样皮病。某些患者用本药后血中铁量不足。本药缺点是药源困难，且价格昂贵。
2）阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物。
（1）锌剂：近年来用锌剂治疗WD已逐渐受到重视。口服锌剂能促进肠黏膜细胞内金属巯蛋白（MT）的合成。这种蛋白对铜的亲和力大于锌。当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，而且能与从组织进入肠黏膜的内源铜结合，然后随肠黏膜脱落排出体外，起到排铜作用。锌能够竞争性地抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加。同时MT又是一种羟自由基清除剂。
目前常用的口服锌剂有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌、葡萄糖酸锌等。硫酸锌成人剂量一般是日量135～600 mg，分3次服。醋酸锌的剂量按元素锌量计算，每次量为25 mg元素锌，每日服4次，可在每日7时、11时、15时及19时服用，服药后1小时内禁食以避免食物干扰锌的吸收，尽量避免进食影响锌吸收的食物，如粗纤维或含多量植物酸的食物。葡萄糖酸锌片每片70 mg，相当含锌10 mg，用量为3～4片/次，每日3次，饭后服。甘草锌每片0.25 g，相当于元素锌12.5 mg。用量为2～3片/次，每日3次，儿童用量为10～30 mg/（kg·d）。锌剂具有毒性低、价廉等优点。患者经长期服用后均能获得临床症状改善，部分患者的角膜K-F环消失，肝铜含量下降。用锌治疗期间应经常测定血清铜、锌的水平，以调整用量。锌剂的不良反应较轻，主要是消化系统症状如恶心、呕吐、腹泻、消化道出血等，也可引起唇部、四肢的麻木感和烧灼感。目前尚未见到出现高锌不良反应的报道。(https://www.daowen.com)
（2）四硫钼酸胺（TM）：本药早在1957年由Bickel首次试用于治疗WD，但此后的研究多为实验性的。至1993年Brewer重新使用TM治疗WD。作用机制有两种：一是TM在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物（内源性的铜以及食物中的铜均能形成此种复合物），后者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出。另一是TM能限制肠黏膜对铜的吸收。服用后很快建立铜的负平衡，因不需诱导金属巯蛋白的生成。用法与用量是每日服6次，3次在就餐时服用，每次20 mg。另外3次是在两餐之间服用，剂量开始为每次20 mg，可增加至每次60 mg。Brewer等所治疗的患者均在服用TM8周后停用，改用锌剂维持治疗。由于过量的钼可能滞留在肝脾及骨髓内，故不能用TM做维持治疗。TM的不良反应较少，主要是消化道症状如恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏。实验动物研究发现钼能抑制骨髓，并引起骨质疏松等。
3）其他药物治疗。
（1）硫化钾：口服本药后使肠道的铜形成不溶性硫化铜以减少铜的吸收。常用量为每次20 mg，每日1～2次，饭后服。但本药异味较大，故难以长期服用。
（2）中药治疗：祖国传统医学认为本病的临床症状属肝阴不足，肝风内动。对本病以肝风论治。可用肝豆片1号和肝豆汤，由大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等组成。肝豆片用量是大于14岁者，8～12片/次，3次/日；小于13岁者，4～8片/次，3次/日，4周为1个疗程。肝豆汤即上述中药煎煮成汤剂，每日1服。本药能促进胆汁、尿、粪的铜排泄，较安全，少数出现恶心、呕吐、腹泻，但中药的排铜作用不如青霉胺、锌剂等，单独使用常不能达到满意疗效。
4．对症治疗
肌强直可服抗胆碱能药如苯海索。震颤及强直明显者可用左旋多巴或复方多巴。兴奋激动可用安定类或镇静药物。精神症状明显可用抗精神病药物。抑郁症状明显可用抗抑郁药。白细胞减少可用利血生、维生素B4、鲨肝醇；血小板减少可输注血小板。无论有无肝功能损害均需护肝治疗。另外也可用神经营养药。
在肝豆状核变性患者，细胞免疫和体液免疫功能均较低下，因此并发感染非常常见，而感染多不典型，碰到患者不明原因的出现症状加重和发热症状者，应该仔细寻找感染源，以采取有效的治疗措施。
5．手术治疗
（1）脾切除：对严重脾功能亢进的患者因白细胞和血小板都显著减少，经常出血，易继发感染。又因青霉胺也有降低白细胞和血小板的不良反应，故患者不能用青霉胺或仅能用低剂量，达不到疗效。对于此类患者，应进行脾切除术。黄帆等对16例WD合并脾亢而行脾切除的患者进行分析和随访观察，发现全部患者在手术后1至数天内白细胞及血小板恢复正常，出血症状控制，患者能继续进行驱铜治疗，神经系统症状得到改善。结果提示脾切除是对WD患者合并脾功能亢进的重要辅助治疗措施，作者还建议对全身情况差不能耐受手术的患者，可以考虑先进行脾动脉栓塞治疗。
（2）肝移植：严重病例经各种治疗无效者，可考虑肝移植。部分患者术后临床症状、生化检验指标均有好转或恢复正常，表明肝脏在本病的发生中起重要作用。根据Schilsky等的观点，肝移植的主要适应证为严重和进行性肝损害，但对于一些具有难治性神经症状和仅有轻度肝功能改变的患者手术也可以成功。肝移植失败的首要原因是胆道系统排泄不良，其次是移植组织的血管栓塞以及排斥反应等。移植后神经系统症状改善不一，部分患者明显改善并且治疗效果持续，这更进一步肯定了肝脏病变是原发性而脑部改变是继发性的学说。国内目前报道的肝豆状核变性患者肝移植存活最长时间是500天。
6．饮食疗法
（1）避免进食含铜量高的食物：如多种的豆类（豌豆、蚕豆、大豆、黄豆、黑豆、扁豆、青豆、红豆、绿豆）；坚果类（花生、胡桃）；蔬菜类（菠菜、茄子、葱）；瓜果类（南瓜）；薯类（芋头、山药）；蕈类（香菇及其他菇类）、软体动物（乌贼、鱿鱼、牡蛎）、贝类（蛤蜊、蛏子、淡菜、河蚌）、螺类、虾蟹类、腊肉、动物的肝和血、巧克力、可可、咖啡、蜜糖，中药的龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。此外，小牛肉、鸡蛋等含铜量也较高，宜少食。勿用铜制的食具及用具。
（2）适宜日常摄食的含铜量低的食物如精白米、精面、牛肉、鱼、瘦肉、鸡鸭肉、小白菜、藕、芹菜、橘子、苹果、桃子、牛奶等。
（3）高氨基酸或高蛋白饮食能促进尿铜排泄并修复脏器功能。
7．基因治疗
人们设想通过基因工程和细胞移植等手段将具有正常功能的ATP7B在体内表达，从而达到治疗的目的，目前此类研究尚在实验研究阶段。
8．对WD患者治疗的几点建议
症状前患者可单独使用锌剂治疗，如无效则改用青霉胺；只有肝损害而无神经损害的患者，可用锌剂合并络合剂如青霉胺治疗；有神经症状者，青霉胺仍是初始治疗的首选药物，如四硫钼酸胺（TM）的使用经验逐渐成熟时，也可用此药与青霉胺交替治疗；经过开始阶段的排铜后，有些医师建议用锌剂维持，但也有医师建议用青霉胺维持治疗，还有介绍用Trien作维持治疗者；对暴发型肝损害或肝功能衰竭者，肝移植可能是唯一的选择；病情进展快或晚期重症，可选二巯丁二钠静脉注射，合并青霉胺或锌剂治疗。治疗的一个重要方面是对潜在的易患亲属中进行血清铜和铜蓝蛋白异常普查，对任何一位发现的患病患者的亲属应给予D-青霉胺以预防神经症状发生。应向患者说明治疗的必要性及停药的危险，并监测服药后的并发症。