2型糖尿病的发病机制

（一）胰岛素抵抗

T2DM发展的第一阶段是胰岛素抵抗。当机体由于各种因素需要更高的循环胰岛素水平来实现综合降糖反应时，被认为是胰岛素抵抗，在此期间，机体刺激β细胞增加胰岛素分泌以维持正常的葡萄糖水平。胰岛素作用的三个靶组织分别是骨骼肌、肝脏、白色脂肪组织，它结合靶细胞中的质膜结合受体，以协调对营养物质的综合代谢反应。胰岛素敏感性受到许多不同因素的影响，如遗传、年龄、饮食营养、药物、肥胖和体脂分布、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病，伴随着空腹血浆胰岛素浓度的增加，胰腺工作量的增加，以及随之而来的β细胞失代偿，是发展为显性T2DM的主要机制。肥胖是胰岛素敏感性的一个重要决定因素，体重指数和胰岛素敏感性之间的关系是非线性的，而不是传统上认为的线性关系。与BMI一样，胰岛素敏感性与皮下脂肪或腹部脂肪之间的关系是非线性的，其中腹部脂肪的相关性最强。通过减轻体重和低热量饮食，靶组织对胰岛素的作用缺陷很容易逆转（即使在T2DM患者中），但若在胰岛素抵抗的情况下持续营养过剩会产生高胰岛素血症和胰岛素抵抗的恶性循环，最终导致β细胞衰竭。来自前瞻试验和动物研究的大多数数据表明，与摄入陆地肉类相比，经常摄入瘦肉海鲜可以降低空腹和餐后胰岛素抵抗的风险标记物，并改善已经胰岛素抵抗的成年人的胰岛素敏感性。

（二）β细胞功能障碍

高血糖本身可以减少胰岛素分泌，说明了葡萄糖毒性的概念，随着时间的推移，β细胞会发生不可逆转的损害。β细胞量的降低导致β细胞功能障碍。β细胞凋亡增加是导致β细胞丢失和T2DM发病的重要因素。正常情况下，β细胞大小保持相对恒定，因此，在成年期的大部分时间内，β细胞量保持在最佳水平。在老年期，β细胞量可能会减少，因为凋亡略大于β细胞复制和新生。(https://www.daowen.com)

（三）胰岛素抵抗和分泌缺陷的相互作用

通常，人体通过胰岛素功能和胰岛素分泌之间的相互平衡来维持正常血糖范围，正常胰腺细胞可以适应胰岛素功能的变化，即胰岛素功能的降低伴随着胰岛素分泌的上调（反之亦然）。当产生胰岛素不足以抵消这种胰岛素抵抗状态时，T2DM才会发展。在细胞水平上，胰岛素抵抗主要归因于胰岛素敏感组织（肝脏、骨骼肌和脂肪组织）中的异位脂质积聚，T2DM中异常的脂肪组织代谢通过增加脂质积累或间接通过细胞因子介导的肝和骨骼肌胰岛素信号级联的破坏直接导致靶组织中的胰岛素抵抗，这是胰岛素抵抗发展的一个主要因素。

目前，有三个主要理论将肥胖与胰岛素抵抗联系起来：第一种认为肥胖是炎症状态，在肥胖引起的代谢紊乱的可能原因中，脂肪器官功能障碍和脂肪代谢过程的改变可能影响胰岛素敏感性，脂肪细胞分泌促炎性细胞因子（TNF-α和IL-6）可激活局部和全身的炎症反应，并对全身代谢产生负面影响；第二种被称为脂肪因子理论，认为脂肪组织是内分泌器官；第三种被称为脂肪组织扩张理论，是基于脂肪细胞生长能力有限的前提拓展的理论。这三种理论都一致认为，胰岛素抵抗的存在是由血液中循环的信号分子引起的，可能是因为它们没有被脂肪细胞吸收，或者是因为它们从脂肪组织中释放出来。葡萄糖稳态的维持有赖于机体葡萄糖生成/贮存利用/清除之间的平衡，是胰岛素分泌和功能之间精细调节的结果。胰岛素靶器官对胰岛素的反应性下降是机体对能量反馈平衡的生理性反应。在能量不足或感染时，机体需动员能量以维持血糖水平正常，在此情况下抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取，同时抑制胰岛素的抗脂解作用，是为维持正常血糖水平而发生的负反馈结果。反之，如果能量的摄入长期超过实际需要，为维持正常血糖水平，在胰岛素介导作用下，多余能量在脂肪细胞、骨骼肌、肝细胞等胰岛素敏感组织处以甘油三酯的形式被贮存。当能量贮存超越机体本身的储备能力时，此时发生的胰岛素抵抗可视为是在能量正平衡背景下，身体为避免进一步肥胖而致影响细胞功能的自我保护和适应。如果此时作为葡萄糖稳态应变负荷的能量正平衡能够及时纠正，主要是实施健康的生活方式，减少能量摄入，增加体力活动，胰岛素抵抗作为适应机制的一部分尚有机会恢复正常。反之，随着稳态应变负荷的继续，胰岛素抵抗进一步发展为肥胖、T2DM而难以自我恢复其胰岛素敏感性。