一、分子生物学

一、分子生物学

1.EGFR

活化EGFR 突变位于酪氨酸激酶域，可激活EGFR 信号。EGFR 突变激活的PI3KAKT 和RAS-MEK-ERK 信号对癌细胞的生长、增生和迁移有着至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。带有EGFR 突变的肺癌对EG-FR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）高度敏感。目前的研究重点集中在延长疗效持续时间，找到有效的途径阻断或逆转在疾病进程中形成的耐药。最常见的耐药机制就是EGFRT790M 突变，存在于约50%的耐药肺癌中。此外，还有MET 扩增，PIK3CA 突变等。

2.ALK

2号染色体的易位导致EML4-ALK 融合基因产生，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体，可激活ALK。ALK 信号可通过激活RAS-MEK-ERK、JAK3-STAT3和PI3K-AKT 信号通路，导致细胞增生和生成。临床试验证实，ALK 易位的肺癌患者对ALK 抑制剂（如克唑替尼）高度敏感。新一代的ALK 抑制剂目前还在临床试验阶段，目前的研究热点是如何克服ALK 的获得性耐药。

3.ROS1

约1.5%的肺腺癌中存在包含ROS1基因的染色体重排。与ALK 阳性肺癌相似，ROS1阳性肺癌患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。克唑替尼对ROS1易位的肺癌患者有较好的治疗效果。

4.KRAS

KRAS 是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在25%的肺腺癌中。肺癌KRAS 突变主要定位在第12和第13号密码子。肺癌中的KRAS 突变似乎与EGFR 和ALK 易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。KRAS 突变通常抵抗EGFR-TKI 治疗。虽然KRAS 的发现比EGFR 早20多年，但由于研发难度大，目前针对KRAS 的靶向药物少之又少，在临床试验阶段的仅有安卓奎诺尔和AZD6244。

5.PIK3CA

PIK3CA 突变集中在2个区域，第9号和第20号外显子，分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致脂质激酶活性增强，可进一步激活PI3K-AKT 信号通路。目前，有多个PI3K 抑制剂正在研发中，其范围涵盖双PI3K/MTOR 抑制、泛PI3K 抑制以及亚型选择性PI3K 抑制剂。(https://www.daowen.com)

6.PTEN

肿瘤抑制基因PTEN 编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT 信号起负调控作用，PTEN缺失可激活PI3K-AKT 信号。PTEN 在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于肺腺癌，PTEN 缺失在肺鳞状细胞癌中更常见。临床试验正在评估PI3K 抑制剂在PTEN 缺失肺癌中的疗效。

7.FGFR1

FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标，是RTKs 家族FGFR 成员。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT 和RAS-MEK-MAPK 的下游信号产生，在20%的鳞状细胞癌中发现有FGFH1扩增。在实验室研究中，抑制包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长抑制和凋亡。多种FGFR 抑制剂正在临床研发阶段，其中许多抑制剂除了FGFR1，还可抑制多种酪氨酸激酶。

8.PDGFRA

在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA 的扩增。通过shRNA 敲除或小分子抑制PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性生长，表明PDGFRA 可能是带有PDGFRA 扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR 抑制剂目前在临床开发中。

9.DDR2

DDR2是一种可与胶原蛋白结合的受体酪氨酸激酶，可促进细胞迁移、增生和存活。DDR2突变存在于肺鳞状细胞癌和细胞系中。在DDR2突变细胞系中，抑制DDR2活性可导致增生抑制。异位表达突变DDR2可导致细胞转化，而不同的突变导致的转化水平有所差异。这些结果表明，DDR2突变可能是致癌性的，带有这些突变的癌症可能会对DDR2激酶抑制剂敏感。

10.BRAF

BRAF 突变存在于1%～3%的非小细胞肺癌中。V600E 是最常见的突变，在肺癌中也有多种其他类型的BRAF 突变被报道，包括G469A 和D594G。尽管特异性药物例如vemurafenib 在包含BKAFV600E 突变的黑色素瘤中高度有效，但这些药物在BRAF 突变肺癌中的疗效还需进一步评估。