过继性细胞免疫疗法
将经过体外培养而扩增或活化的免疫细胞回输到肿瘤患者体内,从而对肿瘤细胞进行直接杀伤的治疗方法就是细胞免疫疗法。而应用于此种方法的免疫细胞通常包含毒性T 淋巴细胞(CTL)、嵌合抗原受体修饰的T 细胞(chimeric antigen receptor T-Cell,CAR-T)、NK 细胞等。当前,肺癌领域的这一疗法仍旧处在探索之中。过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI),就是通过输注自体或异体活性细胞,以达到消除肿瘤或控制复发的目的。有报道称输注自体白细胞可阻止肿瘤患者皮下移植肿物的生长,表明许多患者体内存在对肿瘤生长、植入有特异性杀伤作用的白细胞及其临床应用潜能。
(一)LAK 细胞
1985年,美国的Rosenberg 等报道肿瘤患者自体的免疫细胞在体外经大剂量IL-2诱导、活化、扩增后回输可使肿瘤病灶消退,称之为LAK 细胞。LAK 细胞在体外有广谱的抗自体及异体肿瘤的活性,为MHC 抗原非限制性杀伤,其主要效应细胞表达CD56、CD16标志。Rosenberg 等报道了LAK 细胞治疗139例恶性肿瘤的临床试验,结果12例肿瘤完全缓解(CR),另有17例肿块缩小50%以上(PR)。其中,肾细胞癌、黑色素瘤、结肠癌和非霍奇金淋巴瘤疗效显著,对肺癌、肝癌、骨瘤、皮肤癌也显示了较好的治疗效果,LAK 细胞对肺腺癌的有效率在20%左右。1987年,Yasumoto 等首次报道使用IL-2胸腔内注射诱导LAK 细胞生成治疗肺癌性胸腔积液11例,结果9例有效。在另一项Ⅲ期临床研究中,相比于标准的治疗,LAK 细胞联合放化疗治疗肺癌5年生存率由33%提高到54%。
(二)肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)是将肿瘤组织分离出的淋巴细胞经IL-2培养产生,其肿瘤杀伤活性为MHC 限制性,为自体肿瘤特异性杀伤细胞。TIL 表达CD3/CD8或CD3/CD4标志。在体外同样数量TIL 细胞的抗肿瘤作用比LAK 细胞强100倍,但在人体内的抗肿瘤作用并未比之明显增加。TIL 的制备困难,如要制备出临床治疗量的细胞数,需要在体外培养3~6周,而且一些患者甚至不能分离出有效数量的TIL,因此实体瘤中的TIL 获得较困难,而癌性胸腔积液中的淋巴细胞较易获得,多用于癌性胸腔积液的治疗。从目前的临床试验结果看,TIL 对肾癌和黑色素瘤、肺癌、结肠癌、纤维肉瘤及鳞状细胞癌等均有一定疗效。有研究表明,非小细胞肺癌TIL 和局部肿瘤放射治疗有协同作用。Ratto 研究小组应用TIL 协同大剂量IL-2治疗非小细胞肺癌,结果发现ID 期患者3年生存率显著提高,局部复发率降低。
(三)细胞因子诱导的杀伤细胞
细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cell,CIK cell)是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子(如抗CD3单克隆抗体、IL-2、IFN-7、IL-1a 等)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞,由于该种细胞同时表达CD3和CD56这2种膜蛋白分子,故又称为NK 细胞样T 淋巴细胞,兼具有T 淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC 限制性杀瘤的优点。CIK 增生速度快,杀瘤活性高,杀瘤谱广,对多种耐药肿瘤细胞同样敏感。CIK 对肿瘤细胞的杀伤直接通过细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐,达到对肿瘤细胞的裂解,同时能分泌IL-2、IL-6、IFN-γ 等多种抗肿瘤细胞因子,对正常细胞无毒性作用。因此,应用CIK 细胞被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案。研究结果表明,对晚期肿瘤患者,CIK 治疗可在一定程度上缓解病情,改善患者的免疫功能及生活质量,并延长生存期,部分患者的转移病灶缩小甚至消失,疾病得到控制。而对于术后患者,CIK 细胞治疗可以降低患者的术后复发率,有效延长无疾病生存期。Wu 等对晚期非小细胞肺癌患者采用化疗联合CIK 细胞治疗,结果发现与单独化疗组相比,联用CIK 细胞治疗组,疾病控制率由65.5%提高到89.7%,疾病进展时间由4.67个月延长到6.65个月,中位生存时间由11个月延长到15个月。(https://www.daowen.com)
(四)CD3AK 细胞
CD3AK 细胞是由抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞,具有扩增能力强、体外存活时间长、细胞毒活性高、体内外抗肿瘤效果明显和分泌淋巴因子能力强等优点。国内外研究资料证实,采用CD3AK 治疗肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、脑胶质瘤等各种肿瘤,在消除、缩小肿瘤病灶、提高患者免疫力、延缓和抑制肿瘤复发等方面均有一定疗效。高中度等采用CD3AK 支气管动脉灌注联合化疗药物灌注治疗中晚期肺癌,比单纯支气管动脉化疗疗效明显提高。
(五)自然杀伤细胞
自然杀伤细胞(NK)是除T 淋巴细胞、B 淋巴细胞之外的第3类淋巴细胞。与T 淋巴细胞不同,NK 细胞无须识别肿瘤特异性抗原便可以直接杀伤肿瘤细胞,杀伤活性不受MHC 限制。Krause 等采用HSP70活化的自体NK 细胞对12名晚期结肠癌及肺癌患者开展Ⅰ期临床研究,结果发现没有患者出现严重不良反应,2名患者病情稳定。
(六)其他抗肿瘤效应细胞
效应细胞还包括肿瘤抗原激活的杀伤细胞(TAK)、激活的杀伤性单核细胞(AKM)、自然杀伤T 淋巴细胞(NKT)等,它们具有广阔的临床应用前景。