肝癌的西医治疗

第一节 肝癌的西医治疗

一、原发性肝癌的MDT模式

目前，肿瘤诊疗领域的特点是多个学科和多种方法共存，肝癌的诊疗亦是如此，也必须强调多学科诊疗团队（multidisciplinary team，MDT）模式。以下是《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南（2020）》对于肝癌MDT模式的推荐，见表3-1-1。

注：*，RFA，射频消融术（radiofrequency ablation）；#，TACE，经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization）。

肝癌MDT诊疗模式需要肝胆外科、介入治疗科、肿瘤内科、放射治疗（简称放疗）科、消化内科、影像科及病理科等多学科的通力协作，避免单科诊疗的局限性，可以为患者提供一站式全套医疗服务，促进学科间交流，积极建立和完善在多学科专家共识基础上的诊疗原则和临床实践指南。对于合理治疗方法和药物的选择，要求遵循高级别的循证医学证据，同时也需要考虑患者个体差异及地区卫生经济学因素。通过有效的MDT模式，肝癌患者可以从以规范化为基础的个体化和以临床证据为基础的临床治疗决策中更好地受益。

（一）肝癌的全身性治疗

目前，HCC患者首选且最有效的治疗方法仍是手术切除，但大多数患者发现时已发展为晚期HCC，此时，只有系统治疗才能有效地延缓疾病。近年来，靶向治疗与免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点，具有高靶向性、高特异性、不易耐药、疗效显著且副作用小等优点。目前，用于HCC治疗的分子靶向药物主要分为一线药物（如索拉非尼、仑伐替尼）与二线药物（如瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗及免疫检查点靶向抑制药物）。本文参照《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南（2020）》就HCC的一线、二线临床治疗用药研究进展进行综述。

1.一线治疗 晚期HCC一线治疗策略选择见表3-1-2。

（1）肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）的晚期HCC的治疗推荐

①Ⅰ级专家推荐

a.索拉菲尼（1A类证据）：2项大型随机对照的国际多中心临床试验SHARP研究和ORIENTAL研究的结果均表明，索拉非尼（sorafenib）能够延缓晚期HCC肿瘤进展，延长患者的生存期。SHARP研究入组了602例未接受过系统治疗的晚期HCC患者，随机接受索拉非尼或安慰剂治疗，索拉非尼用量为每日2次，每次400mg，结果显示，中位总生存期（median overall survival，mOS）在索拉非尼组和安慰剂组分别为10.7个月和7.9个月（P＜0.001），中位疾病进展时间（median time to progress，mTTP）分别为5.5个月和2.8个月（P＜0.001）。ORIENTAL研究入组226例未接受过系统治疗的晚期HCC患者，2∶1随机接受索拉非尼或安慰剂治疗，mOS分别为6.5个月和4.2个月（P＜0.001），mTTP分别为2.8个月和1.4个月（P＜0.001）。在2项研究中，索拉非尼组患者高血压、腹泻、消瘦、手足皮肤反应及低磷酸盐血症等发生率均高于安慰剂组，但患者的耐受性尚好。因此，2007年以来，索拉非尼已经获得包括我国在内的全球180多个国家/地区的药品监督部门批准，被用于一线治疗无法手术或远处转移的HCC，并且被列入多国的肝癌临床诊疗指南和专家共识。

b.奥沙利铂为主的系统化疗（1A类证据）：EACH研究共纳入371例不适于手术或局部治疗的晚期HCC患者，其中，中国患者占75%。结果表明，与单药多柔比星相比，FOLFOX4方案治疗显著提高了患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）（1.77个月与2.93个月，P＜0.001）、客观缓解率（objective response rate，ORR）（2.67%与8.15%，P = 0.02）和疾病控制率（disease control rate，DCR）（31.55%与52.17%，P＜0.0001）；进一步随访7个月后的分析显示，FOLFOX4组的OS持续获益（6.47个月与4.90个月，P = 0.04）。在中国患者群中，FOLFOX4组的mOS显著延长（5.9个月与4.3个月，P = 0.0281），同时，mPFS、ORR和DCR也继续显示出明显的优势。在毒性方面，FOLFOX4组的中性粒细胞减少和神经毒性发生率略高于对照组，但2组患者的3~4级不良事件（adverse event，AE）发生率并无明显差异。

c.仑伐替尼（1A类证据）：REFLECT试验是一项仑伐替尼（lenvatinib）与索拉非尼头对头比较的随机对照、全球多中心、非劣效Ⅲ期临床研究，全球入组954例晚期HCC患者。结果表明，在主要终点方面，仑伐替尼组mOS较索拉非尼组达到非劣效，并且有延长趋势（13.6个月与12.3个月，P＞0.001）；在次要终点方面，仑伐替尼组较索拉非尼组的mPFS（7.4个月与3.7个月）、mTTP（8.9个月与3.7个月）和ORR（24%与9%）均显著改善。在安全性方面，仑伐替尼与索拉非尼无明显差异，2组治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）发生率相似，分别有13%和9%的患者因此而停药。该研究入组了288例中国患者，仑伐替尼组相比索拉非尼组在mOS（15.0个月与10.2个月）、mPFS（9.2个月与3.6个月）及mTTP（11.0个月与3.7个月）上均获得优势（P＜0.05），且较全球的数据更佳；同时，对于HBV相关HCC，仑伐替尼具有生存获益优势。

d.多纳非尼（1A类证据）：多纳非尼（donafenib）是一种多靶点、多激酶抑制剂，是将索拉非尼分子上的1个甲基取代为三氘代甲基而形成的全新的专利药物，与索拉非尼相比，明显具有更优异的药代动力学和药效学性能。1项开放标签、随机、平行对照的Ⅱ/Ⅲ期注册临床试验（ZGDH3研究，NCT02645981），在中国的37家中心招募Child-Pugh肝功能评分≤7分且既往未接受过系统治疗的不可手术或转移性HCC患者，按照1∶1的比例随机分组，分别口服多纳非尼（200mg）或索拉非尼（400mg），每日2次，直至发生不可耐受的毒性事件或疾病进展，主要研究终点为OS。研究共纳入668例患者，其中659例（多纳非尼组328例，索拉非尼组331例）纳入全分析集（full analysis set，FAS）。结果表明，多纳非尼组与索拉非尼组的mOS分别为12.1个月和10.3个月（HR[1]=0.831，95%CI[2] 0.699~0.988，P=0.0363），两组的mPFS（3.7个月与3.6个月，P=0.2824）、确认后的ORR（4.6%与2.7%，P=0.2448）和DCR（30.8%与28.7%，P=0.5532）均无显著差异。两组分别有191例（57.4%）和224例（67.5%）发生3级以上AE（P=0.0082），有287例（86.2%）和309例（93.1%，P=0.0049）发生特别关注的AE（adverse event of special interest，AESI），各有101例（30.3%）和141例（42.5%，P=0.0013）因AE致暂停用药，多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。多纳非尼组最常发生的AE为手足皮肤反应（50.5%）、谷草转氨酶升高（40.5%）、总胆红素升高（39.0%）、血小板降低（37.8%）及腹泻（36.6%）。因此，与索拉非尼相比，多纳非尼能够显著延长晚期HCC患者的OS，并且具有更好的安全性和耐受性，是一线治疗的可选药物。

e.阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（1A类证据）：IMbrave 150研究是一项开放标签、随机、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，共纳入501例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者，按照2∶1的比例随机接受细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗，或索拉非尼单药治疗。该研究的共同主要终点为独立审查机构（institution review board，IRF）根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版评估的PFS和OS，次要终点包括ORR、TTP、缓解持续时间（duration of overall response，DOR）、患者报告结局（patient reported outcome，PRO）和安全性。2019年，该研究在欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上报告了第一次中期分析数据，OS和PFS均达到预设的统计学界值。联合治疗组的mOS尚未达到，索拉非尼组mOS为13.2个月，联合治疗组可使OS风险降低42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合治疗组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P＜0.0001）。IRF根据改良的RECIST（mRECIST）评估的联合治疗组ORR达到27.3%，明显高于索拉非尼组的11.9%。在安全性方面，联合治疗组有36%发生3~4级TRAE，其中，17%是治疗相关性严重不良事件（serious adverse event，SAE）；索拉非尼组有46%发生3~4级TRAE，其中，15%是治疗相关性SAE。联合治疗组普遍耐受性良好，且毒性可管理，除了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的已知的单药安全性事件外，没有新的安全性问题。

②Ⅱ级专家推荐

a.亚砷酸注射液（2A类证据）：亚砷酸是中药砒霜的主要成分。1项单臂、国内多中心临床研究表明，采用亚砷酸注射液一线治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用，可以改善患者生活质量，减轻癌痛，延长生存期。

b.索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（2A类证据）：索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗一线治疗晚期HCC已有多项Ⅱ期临床研究报告，包括法国的GOTEXT研究和中国香港-新加坡肝癌协助组的多中心Ⅱ期研究等，可使ORR有所提高，且TTP、PFS和OS都得到延长，安全性良好。因此，研究提示奥沙利铂为主的系统化疗与索拉非尼具有协同作用。对于肝功能和体力状态良好的患者，可以考虑联合治疗，但尚需随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究提供高级别证据。

③Ⅲ级专家推荐

a.仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗（2B类证据）：目前多项以免疫治疗为主的联合治疗研究正在进行。在仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Ⅰb期研究（KEYNOTE-524）中，治疗方法为口服仑伐替尼（体重≥60kg，12mg/d；体重＜60kg，8mg/d），联合帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周1次。研究在2019年ESMO大会上报告，在可评估的67例患者中，按照mRECIST标准评价，ORR达到了46.3%，mTTR为2.4个月，mPFS为9.7个月，mOS高达20.4个月。2020年，ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（117研究），治疗方法为口服仑伐替尼（体重≥60kg，12mg/d；体重＜60kg，8mg/d），联合纳武利尤单抗240mg，每2周1次。研究分为2部分：第1部分，剂量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）评估；第2部分，入组没有接受过系统治疗的HCC患者。结果显示，截至2019年6月28日，共30例患者接受了仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗（第1部分，n=6；第2部分，n=24），患者BCLC分期为B（n=17）和C（n=13），Child-Pugh评分为5分（n=23）和6分（n=7）。在安全性方面，第1部分中没有患者报告DLT。2例（6.7%）患者因出现治疗突发性不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）导致仑伐替尼停药，4例（13.3%）患者出现TEAE导致纳武利尤单抗停药。30例患者均发生了TEAE，最常见的是手足感觉异常（60.0%）和发声困难（53.3%），但AE总体可控。在有效性方面，研究者依据mRECIST标准评估，总ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR，CR+PR+SD[3] 持续时间超过23周）为83.3%；而独立评审委员会（independent review committee，IRC）依据RECIST1.1标准评估，总ORR为54.2%，DCR为91.7%，CBR为62.5%。

b.奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）：1项关于卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX方案化疗一线治疗晚期HCC或胆道癌（biliary tract cancer，BTC）的全国多中心Ⅱ期研究，在其HCC队列中的34例可评估的患者中，获得经确认的ORR为26.5%，mTTP和mPFS均为5.5个月，mDOR和mOS都尚未达到，目前仅有3例患者出现了疾病进展。在安全性方面，85.3%的HCC患者发生3~4级治疗相关的不良事件，仅5.9%的患者发生3~4级免疫相关不良事件（脂肪酶增加）。现有的数据表明，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案系统化疗治疗晚期HCC，展现出了良好的前景，患者的耐受性和依从性尚可，可成为一个新的有效的治疗选择。

c.阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）：RESCUE是1项在中国25个中心开展的非随机、开放的Ⅱ期临床研究，研究纳入初治或一线靶向治疗难治的HCC患者。所有患者均接受卡瑞利珠单抗治疗［静脉注射，200mg（适用于体重≥50 kg）或3 mg/kg（适用于体重＜50 kg），每2周1次］+阿帕替尼（250 mg/天，4周为1个周期）。主要终点为ORR，次要终点包括研究者评估的ORR，IRC评估的ORR、DCR、DOR、PFS、OS，以及9个月、12个月、18个月OS率。2018年3月13日至2019年1月3日，共190例符合条件患者被纳入研究并接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗，其中，分别有70例、120例患者纳入一线治疗和二线治疗队列。在二线治疗队列中，既往靶向治疗的中位治疗时间为6.3个月。2020年1月10日，数据截止时，一线治疗队列和二线治疗队列的中位随访时间分别为16.7个月和14个月，两队列中分别有20%和26.7%的患者仍在接受治疗。两队列治疗停止的主要原因是疾病进展。在一线治疗队列和二线治疗队列中，卡瑞利珠单抗的中位治疗持续时间分别为8.2个月和7.4个月，阿帕替尼的中位治疗持续时间分别为6.9个月和6.5个月，在研究治疗方案停止后，两队列中分别有44.3%和50%的患者接受了其他后续治疗。

数据截止时，在一线治疗和二线治疗队列中，IRC评估的ORR分别为34.3%（24/70）和22.5%（27/120），IRC评估的DCR分别为77.1%和75.8%。在两队列达到客观缓解的24例和27例患者中，中位治疗起效时间（time to response，TTR）均为1.9个月，两队列的中位DOR分别为14.8个月和未达到。数据截止时，两队列分别有41.7%和74.1%的患者仍在缓解，两队列的中位PFS分别为5.7个月和5.5个月，两队列的9个月OS率分别为86.7%和79.1%，12个月OS率分别为74.7%和68.2%，18个月OS率分别为58.1%和56.5%。

在安全性方面，一线和二线治疗队列的安全性类似，最常见的治疗相关不良事件为高血压（72.6%）、谷草转氨酶升高（63.2%）、蛋白尿（61.6%）、高胆红素血症（61.6%）。77.4%的患者出现3级及以上TRAE，最常见的为高血压（34.2%）、γ-谷氨酰转移酶升高（11.6%）、中性粒细胞减少（11.1%）。27.9%的患者发生了免疫治疗相关不良事件，最常见的为甲状腺功能减退（8.4%）、皮疹（3.7%）和高血糖（3.2%）。

RESCUE研究在一线治疗和二线治疗队列中均达到了主要终点。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在晚期HCC患者一线治疗和二线治疗队列中均显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。基于上述结果，该联合方案将会成为Child-Pugh评分≤7分的晚期HCC患者治疗的新选择。

（2）肝功能Child-Pugh B级（＞7分）和C级的晚期HCC的治疗推荐——Ⅰ级专家推荐

①具有肝癌适应证的现代中药制剂：我国国家药品监督管理局已经批准若干种现代中药制剂用于治疗原发性肝癌，包括榄香烯、康莱特、华蟾素、消癌平的注射液及其口服剂型，槐耳颗粒，肝复乐，金龙胶囊和艾迪注射液等。多年来，这些药物在临床上被广泛应用，已经积累了许多实践经验，具有一定的疗效和各自的特点，可以改善患者生活质量，减轻癌痛，并可能延长生存期，同时，患者的依从性、安全性和耐受性均较好；但是，尚缺乏设计严格、高质量、随机对照的多中心临床试验资料的支持，需要进一步研究。

②传统中医辨证论治：详见中医治疗。

③最佳支持治疗（BSC）、姑息治疗（2A类证据）：最佳支持治疗（best support care，BSC）和姑息治疗（palliative care）包括对晚期肝癌患者积极进行镇痛、纠正贫血、纠正低蛋白血症、加强营养支持等治疗，控制合并糖尿病患者的血糖，防治腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。对于HBV感染或HCV感染相关HCC，应该积极进行抗病毒治疗。

2.二线治疗 晚期HCC二线治疗策略选择详见表3-1-3。

（1）肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）的晚期HCC的治疗推荐

①Ⅰ级专家推荐

a.瑞戈非尼（1A类证据）：RESORCE研究是瑞戈非尼作为二线用药治疗晚期HCC的随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床研究。该研究共入组573例HCC患者，均为索拉非尼一线治疗失败，肝功能Child-Pugh A级的患者，按照2∶1的比例随机进入瑞戈非尼组与安慰剂组。结果显示，瑞戈非尼组较安慰剂组的mOS（10.6个月与7.8个月）、mPFS（3.1个月与1.5个月）均显著延长（P＜0.05），且预设的各个亚组均有一致的获益；同时，瑞戈非尼提高了mTTP（3.2个月与1.5个月）、ORR（11%与4%）和DCR（65%与36%）。瑞戈非尼组的不良事件与索拉非尼组相似，TRAE包括高血压、手足皮肤反应、疲劳及腹泻等。因此，瑞戈非尼作为晚期HCC患者的二线治疗，依然能带来明显的生存获益，可以作为晚期HCC患者二线治疗的重要选择。

b.PD-1单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗）（1A或2A类证据）：CheckMate 040研究是一项多中心、开放标签、剂量递增及扩展的研究，其中，纳武利尤单抗的单药研究队列共纳入262例伴或未伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者，剂量递增阶段接受纳武利尤单抗0.1~10.0mg/kg治疗，每2周1次（Q2W）［剂量递增组（dose escalation，ESC），n=48］，主要终点为安全性和耐受性；扩展阶段接受纳武利尤单抗3mg/kg治疗，Q2W ［剂量扩展组（dose expansion，EXP），n=214］，主要终点是相对危险度（relative risk，RR）（根据RECIST1.1标准评估）。该项研究的ORR为15%~20%，DCR达58%~64%，且疗效持续时间久。进一步随访表明，未接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，采用纳武利尤单抗单药治疗，其mOS长达28.6个月；而接受过索拉非尼治疗的患者，二线治疗的mOS也达到15.6个月。基于此项研究的结果，2017年9月22日，纳武利尤单抗被美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）有条件地批准用于HCC二线治疗的适应证。

KEYNOTE-224研究是一项帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的单臂、开放标签的国际多中心Ⅱ期临床研究，入组104例索拉非尼治疗进展或毒性无法耐受、ECOG评分0~1分、脏器功能正常、Child-Pugh A级的晚期HCC患者，结果获得了17%的ORR，其中有1例完全缓解（complete remission，CR），17例部分缓解（partial remission，PR），46例患者病情稳定（stable disease，SD）；mPFS为4.9个月，mOS为12.9个月，6个月的PFS率和OS率分别为43.1%和77.9%，1年的PFS率和OS率分别为28%和54%。基于该研究结果，2018年11月9日，美国FDA有条件地批准了帕博利珠单抗可用于晚期HCC的二线治疗。

2020年2月26日，1项卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期HCC患者的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心的Ⅱ期临床研究发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。该研究在全国13家中心共入组220例患者，按照1∶1的比例，随机给予卡瑞利珠单抗3mg/kg，静脉注射，Q2W或每3周1次（Q3W）治疗。结果显示，对于既往系统性治疗失败或不耐受的晚期HCC患者，并且在入组患者基线状态更差的情况下（合并HBV感染、BCLC C期和进行三线甚至四线治疗的患者比例较高），采用卡瑞利珠单抗进行二线及以上治疗仍然取得了与其他PD-1单抗相似的疗效，ORR为14.7%（Q2W组11.9%，Q3W组17.6%），DCR为44.2%，6个月的生存率为74.4%，mOS达到了13.8个月。在安全性方面，所有级别最常见的TRAE是反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP，145例，67%）、谷草转氨酶升高（55例，25%）、谷丙转氨酶升高（51例，24%）和蛋白尿（50例，23%）；有47例（22%）发生了3级或4级TRAE，常见的是谷草转氨酶升高（10例，5%）和中性粒细胞计数降低（7例，3%）。卡瑞利珠单抗于2020年3月4日被我国国家药品监督管理局药品审评中心（center for drug evaluation，CDE）评审通过，被批准用于HCC二线治疗。

c.阿帕替尼（1A类证据）：2019年9月的CSCO年会和2020年5月ASCO年会陆续公布了甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期HCC患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果。入选标准为既往接受至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2∶1的比例随机分配至阿帕替尼组（750mg，每天1次）或安慰剂组（750mg，每天1次），连续给药，28天为1个治疗周期。研究实际筛选合格并纳入FAS 393例（阿帕替尼组261例，安慰剂组132例）。阿帕替尼组和安慰剂组的mOS分别为8.7个月（95%CI 7.5~9.8）和6.8个月（95%CI 5.7~9.1），与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长mOS（HR=0.785，P=0.0476），mPFS分别为4.5个月和1.9个月，显著延长mPFS（HR=0.471，P＜0.0001）。阿帕替尼组ORR为10.7%（28/261，95%CI 7.2~15.1），DCR为61.3%（160/261，95%CI 55.1~67.2）；安慰剂组的ORR为1.5%（2/132，95%CI 0.2~5.4），DCR为28.8%（38/132，95%CI 21.2~37.3）。阿帕替尼组ORR和DCR均显著高于安慰剂组（P＜0.0001）。同时，阿帕替尼在晚期HCC患者中的耐受性良好，安全可控，是HCC二线治疗的可选方案。

②Ⅱ级专家推荐

a.雷莫芦单抗（限于AFP≥400ng/mL的HCC）（1A类证据）：REACH-2研究是1项雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗索拉非尼一线治疗失败后AFP升高的晚期HCC患者的随机、双盲、安慰剂对照、全球Ⅲ期临床研究，纳入索拉非尼治疗失败和基线AFP≥400ng/mL的HCC患者292例，按照2∶1的比例随机接受雷莫芦单抗（8mg/kg）或安慰剂治疗。结果表明，与安慰剂比较，雷莫芦单抗显著改善了患者的mOS（8.5个月与7.3个月，P=0.0199）和mPFS（2.8个月与1.6个月，P＜0.0001），可使死亡风险降低29%；而ORR分别为4.6%和1.1%（P=0.1156）。患者治疗耐受性良好，3级及以上不良事件主要是高血压（12.2%）和低钠血症（5.6%）。REACH-2研究是肝癌领域第1个基于生物标记物选择患者人群的阳性临床研究，为基线AFP≥400ng/mL的HCC患者带来显著的OS获益，并且安全性良好。2019年5月，美国FDA批准雷莫芦单抗用于二线治疗高水平AFP（≥400ng/mL）的晚期HCC。

b.卡博替尼（1A类证据）：CELESTIAL研究纳入既往接受过索拉非尼治疗，在至少一线系统治疗后病情进展符合条件的HCC患者。707例患者以2∶1的比例随机分配接受卡博替尼（60mg，每天1次）或安慰剂治疗。主要终点是OS，次要终点是PFS和ORR。结果显示，卡博替尼组的OS明显延长（10.2个月与8.0个月，P=0.005），mPFS分别为5.2个月与1.9个月（P＜0.001），ORR分别为4%和＜1%（P=0.009）。对于仅接受卡博替尼治疗的患者，OS（11.3个月与7.2个月）和PFS（5.5个月与1.9个月）的获益更为明显。卡博替尼组68%的患者发生3级或4级不良事件，而安慰剂组为36%。常见的高级别事件是掌跖红肿（17%与0%）、高血压（16%与2%）、AST水平升高（12%与7%）、疲劳（10%与4%）和腹泻（10%与2%）。

c.既往使用过索拉非尼者，可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案（2A类证据）：详见“晚期HCC一线治疗策略选择——奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗”。(https://www.daowen.com)

d.既往使用过奥沙利铂为主的方案者，可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2B类证据）：详见“晚期HCC一线治疗策略选择——阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗”。

e.索拉非尼（既往未使用过）（2B类证据）：一线治疗未使用过，可在二线治疗使用。

f.奥沙利铂为主的系统化疗（既往未使用过）（2B类证据）：一线治疗未使用过，可在二线治疗使用。

③Ⅲ级专家推荐

a.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2A类证据）：2019年ASCO年会报告了CheckMate 040研究的双重免疫联合治疗队列4（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）二线治疗晚期HCC的Ⅱ期研究结果，入组患者为索拉非尼治疗不耐受或进展的晚期HCC，按1∶1∶1分为3组，A组为纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg，Q3W（4次）；B组为纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg，Q3W（4次）；C组为纳武利尤单抗3mg/kg（Q2W）+伊匹木单抗1mg/kg［每6周1次（Q6W）］；A、B两组随后进入纳武利尤单抗240mg，静脉注射，Q2W固定剂量，所有患者均治疗至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，经过至少28个月的随访，有33%（16/49，95%CI 20~48）的患者对免疫联合治疗有反应；盲态独立中心审查委员会（blinded independent central review，BICR）根据RECIST v1.1标准评估，8%（4/49）达到CR，24%（12/49）PR；DOR为4.6个月至30.5个月，其中，88%持续至少6个月，56%至少持续12个月，31%至少持续24个月。BICR使用mRECIST评估的ORR为35%（17/49，95%CI 22~50），12%（6/49）报告CR，22%（11/49）报告PR。对于接受索拉非尼治疗半年以上的患者，纳武利尤单抗治疗的总体OS相对较好。在安全性方面，采用纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg治疗，59%的患者出现了SAE；29%的患者中断治疗，65%的患者因AE延迟治疗。超过4%的患者报告的SAE为发热、腹泻、贫血、AST升高、肾上腺功能不全、腹水、食管静脉曲张破裂出血、低钠血症、血胆红素升高及非感染性肺炎。最常见的AE（超过20%患者报告）为皮疹（53%）、瘙痒（53%）、肌肉及骨骼疼痛（41%）。目前，美国FDA已批准纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg（静脉注射，Q3W）用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。

b.索拉非尼联合奥沙利铂为主的系统化疗（既往未使用过）（2B类证据）：一线治疗未使用过，可在二线治疗使用。

（2）肝功能Child-Pugh B级（＞7分）和C级的晚期肝癌的治疗推荐——Ⅰ级专家推荐：具有肝癌适应证的现代中药制剂、传统中医辨证论治、最佳支持治疗（BSC）、姑息治疗（2A类证据）详见“肝功能Child-Pugh B级（＞7分）和C级的晚期HCC一线治疗——Ⅰ级专家推荐”。

（二）肝癌的局部治疗

肝癌的局部治疗是肝癌治疗的重要手段，包括手术治疗、介入治疗、放射治疗等方式。本文参照《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南（2020）》就肝癌的局部治疗进行简介。

1.肝切除术及术后辅助治疗策略

（1）必要条件：通常采用美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）功能状态评分、PS评分来初步评估患者的全身情况；采用Child-Pugh评分、吲哚氰绿（indocyanine green，ICG）清除试验及测定肝脏硬度的瞬时弹性成像，评价肝功能储备情况。指南认为，Child-Pugh A级、ICG R-15＜20%~30%是实施手术切除的必要条件；余肝体积需占标准肝体积的40%以上（肝硬化患者），或30%以上（无肝硬化患者），也是实施手术切除的必要条件。

（2）禁忌证：①全身情况，包括年龄过大、体质过度虚弱、严重心肺功能障碍或有代谢性疾病无法耐受手术者；②肝情况，严重肝硬化、肝萎缩、肝功能失代偿（ChildPugh C级）；③肿瘤情况，肿瘤多发或肿瘤巨大、边界不清，伴有门静脉主干癌栓或胆管癌栓者，为肝切除术的相对禁忌证，单个或局限性肺转移，有时可以一并切除，并非肝切除术的绝对禁忌证。

（3）适应证：①肝脏储备功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手术切除的首选适应证；②对于Ⅱb期肝癌患者，如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目＞3枚，手术切除也有可能获得比其他治疗方式更好的效果，但需更谨慎的术前评估。

（4）Ⅲa/Ⅲb期可能手术切除的情况：①肿瘤数目＞3枚，但是局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶；②合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝且预期术中癌栓可被完整地切除或取净，可以考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施；③合并门静脉主干或分支癌栓者，可先辅助三维适形放疗，后再行手术治疗；④合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸者，肝内病灶亦可切除；⑤伴肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后放疗；⑥肝脏周围脏器已受侵犯，但可以一并进行切除。

（5）降期后二次手术切除的情况：对于不可切除肝癌，通过肝动脉结扎插管、TACE及外放射治疗等手段可能导致肿瘤缩小降期，从而使部分患者获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌患者也可能获得较好的长期生存效果。经门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）或门静脉结扎（portal vein ligation，PVL）治疗主瘤所在的半肝，使余肝代偿性增大后再切除。临床报告其并发症不太多，但是需要4~6周等待对侧肝组织体积增大。为了降低等待期间肿瘤进展的风险，临床可考虑联合TACE治疗。肝切除治疗专家推荐详见表3-1-4。

（6）肝切除术后辅助治疗策略：肝癌外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但仅有少数患者确诊时具有肝切除或肝移植的机会。对于不可切除的肝癌，术前可行TACE、外放疗等获得降期后再行切除。由于肝癌患者肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。肝癌术后复发往往与术前已经存在的微小播散灶及肝癌多中心发生有关，故术后需要密切观察和随访。通常将术后复发的模式分为早期复发和晚期复发。术后2年之内的复发属于早期复发，其高危因素有微血管侵犯、非解剖性肝切除、肿瘤较大（直径＞5cm）、残余微小病灶及血清AFP＞32ng/mL等；术后2年之后的复发为晚期复发，其高危因素有慢性病毒性肝炎活动、肝硬化进展及多发性瘤灶等。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。对于具有复发高危因素的患者，临床上医生应给予高度重视，往往积极采取干预措施，可能阻止或推迟复发，包括抗病毒药物、肝动脉介入治疗、含奥沙利铂的系统化疗、分子靶向治疗药物及中医药治疗等，可能有一定的疗效，但是，除了抗病毒药物治疗之外，其他治疗尚缺乏强有力的循证医学证据充分支持。因此，临床仍然提倡多学科合作和个体化的综合治疗，而基于遗传信息的肿瘤精准治疗是未来的发展方向。对于有早期复发风险的肝癌患者，包括残余病灶、多发性肿瘤或卫星病灶、肿瘤直径＞5cm及合并血管侵犯，在肝切除术后，在规范化抗病毒、保肝治疗的基础上进行肝动脉介入治疗作为辅助治疗，可以降低术后复发率，提高PFS和OS，且耐受性良好，具有生存获益，具体专家推荐详见表3-1-5。

2.局部消融治疗 RFA是一种肿瘤局部透热治疗，以影像引导或直接将电极针导入肿瘤组织，通过射频在电极针周围产生极性分子震荡导致发热，使治疗区域温度达50℃以上，中央区域可达100℃以上，使局部细胞坏死。目前，射频消融治疗系统的一次凝固坏死区直径可达3~5cm。肝癌的射频消融治疗可通过开腹术中、腹腔镜和经皮穿刺3种途径，目前应用最多的是经皮穿刺局部射频消融治疗。

（1）RFA的适应证：①单个肿瘤病灶大小＜5cm，尤其是＜3cm，或肝内病灶少于3个，每个病灶不超过3cm，无手术指征，或有手术指征但因肿瘤部位限制使手术切除困难；②复发性小肝癌且手术困难；③合并肝硬化，肝功能为Child-Pugh A级或B级，且无大量腹水；④无手术指征的大肝癌或多发肝癌TACE后。

（2）RFA的禁忌证：①黄疸较重，腹水较多，一般情况较差者；②已有远处转移或门静脉癌栓已形成者；③严重心、肺、肾功能损害者；④糖尿病、高血压控制不佳者；⑤肝内或膈下有急性炎症或浮肿者。

（3）RFA的基本要求：对于单发病灶直径≤5cm的患者和2~3个病灶且最大病灶直径≤3cm的患者，若无血管、胆管和邻近器官侵犯及远处转移，肝功能为Child-Pugh A级或B级，选择局部消融（射频消融）治疗与手术切除效果无明显差异，可以获得根治性效果。对于多个病灶或更大的肿瘤（病灶直径＞5cm），应根据患者的肝功能状况，采取TACE联合消融治疗，效果优于单纯的消融治疗。

（4）RFA的主要并发症：①出血，主要原因是肝穿刺、肝硬化及肿瘤消融不完全；②邻近组织脏器损伤，主要包括邻近的消化道、肾、胸膜及血管、胆管系统等，最常见的为胃肠穿孔；③电极板皮肤烫伤，因射频治疗输出能量较高，治疗时间较长，或使用电极板面积较小，发生皮肤烫伤的可能性较高，尤其是在开腹全麻的情况下更不易被发现；④感染，主要包括肝脓肿和腹膜炎，胸腔感染较少见，常见的致病菌为大肠埃希菌、粪链球菌等；⑤迷走神经反射，射频产生的高温刺激肝包膜及肝内迷走神经，产生迷走神经反射，可引起心率减慢、心律失常、血压下降，严重者可导致死亡；⑥针道种植性转移；⑦术后发热、疼痛；⑧肾功能损害；⑨凝血功能障碍。

3.微波消融 微波消融（microwave ablation，MWA）是我国常用的热消融方法，与RFA相比，在局部疗效、并发症发生率及远期生存方面都无明显差异（1A类证据）。MWA的特点是消融效率高，可以避免RFA存在的“热沉效应”。目前，MWA技术已有显著进步，能够一次性灭活肿瘤；对于血供丰富的肿瘤，可先凝固阻断肿瘤的主要滋养血管，再灭活肿瘤，可以提高疗效。实时温度监控系统可以调控有效热场的范围，保证凝固效果。对于MWA和RFA，临床可以根据肿瘤的位置、大小及操作医师的技术，选择适宜的消融方式。与MWA和RFA相比，高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）和激光消融术（laser ablation，LSA）的完全消融率欠佳，详见表3-1-6。

注：冷冻治疗，cryoablation，CRA；无水乙醇注射治疗，percutaneous ethanol injection，PEI。

4.肝动脉介入治疗 根据肝动脉插管化疗、栓塞操作和材料的不同，通常将肝动脉介入治疗分为：①肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemo-therapy，HAIC），经肿瘤供血动脉灌注化疗药物，常用化疗药物有铂类、抗代谢药等；②肝动脉栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE），单纯采用栓塞剂堵塞肝肿瘤的供血动脉；③经肝动脉化疗栓塞术（TACE），把化疗药物与栓塞剂混合在一起或使用药物洗脱微球（drug-eluting beads，DEB），经肿瘤的供血动脉支注入。以上几种方法均是公认的肝癌非手术治疗中最常用的方法。

（1）肝动脉介入治疗的常见不良反应：TACE术后以栓塞后综合征最为常见，主要表现为发热、肝区疼痛、恶心和呕吐等。此外，还可能有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害及排尿困难等。HAIC术后常见化疗相关不良反应，如骨髓抑制、凝血功能异常、肝功能异常及消化道反应等。介入治疗术后的不良反应通常持续5~7天，经对症支持治疗后，大多数患者可以完全恢复。

（2）介入治疗的指征及相关专家推荐详见表3-1-7。

5.放射治疗 原发性肝癌对放射治疗（简称放疗）敏感，不能行根治性治疗的原发性肝癌需要包括放疗在内的多模式综合治疗，对于局限于肝内的肝癌患者，三维适形放疗（three dimensional conformal RT，3D-CRT）和调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）结合介入治疗的3年生存率可达25%~30%。

（1）指征：①肿瘤局限，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术；②要求一般情况好，Karnofsky评分（KPS）≥70分；③手术后有残留癌灶者；④需处理肝局部肿瘤，否则会产生一些并发症，如胆管梗阻，门静脉、肝静脉及下腔静脉癌栓，对胆管梗阻的患者可先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗；⑤远处转移灶的治疗，放疗可缩小转移灶，减轻患者的症状，改善生活质量。

（2）禁忌证：肝功能Child-Pugh C级的患者不宜接受放疗。只要不是禁忌证，对于不能行根治性治疗的肝癌患者，临床都应考虑包括放疗在内的综合治疗。放射治疗专家推荐详见表3-1-8。

注：*，SBRT，stereotactic body radiation therapy，立体定向体部放射治疗。

6.放射性核素免疫治疗 131I-美妥昔单抗注射液（利卡汀）是以单克隆抗体为载体的放射性同位素免疫药物，特异性结合肝癌细胞表面HAb18G/CD147抗原，封闭抗原引发的信号转导途径，发挥抑制HCC复发、转移的作用，是具有自主知识产权的全球首个131I-单抗靶向药物。TACE联合灌注 131I-美妥昔单克隆抗体有助于放射性同位素靶向性聚集于瘤内，使肿瘤内呈高浓度，而血浆中呈低浓度，实现了正常组织的辐射安全，延长了同位素在瘤内滞留时间，保证了射线吸收剂量的最大化，且化疗药物兼有放射增敏作用，提高了内放射疗效，从而实现了免疫治疗、放射治疗及介入治疗的三结合。专家推荐详见表3-1-9。

7.肝移植术 国内外的肝移植适应证标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求基本一致，但是对于肿瘤大小和数目的要求却不尽相同。国内标准（包括上海复旦标准、杭州标准、华西标准和三亚共识等）均不同程度地扩大了肝癌的肝移植适用范围，可能使更多的肝癌患者因肝移植手术受益，且并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率，但是需要获得高级别循证医学证据的充分支持。专家推荐详见表3-1-10。

肝癌肝移植术后肿瘤复发明显降低了移植后生存率，其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、血清AFP水平及免疫抑制剂累积用药剂量等。减少移植后早期钙调磷酸酶抑制药的用量，可能降低肿瘤复发率（2A类证据）。肝癌肝移植采用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿瘤复发，提高生存率（2A类证据），但是需要随机对照、多中心的临床研究进行确证。在等待肝移植期间，患者的肿瘤可能发生进展，导致失去手术机会，或使术后预后变差。因此，在恰当的时间进行局部桥接治疗有助于降低肿瘤分期，提高预后。常用的局部桥接治疗有RFA和TACE等。

注：*，UCSF，University of California San Francisco，加利福尼亚大学旧金山分校。